卵巢癌患者MMP-2基因r...疗效及不良反应的相关性研究_唐文军.pdf

6现代检验医学杂志第 38 卷第 1 期2023 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.1,Jan.2023卵巢癌患者 MMP-2 基因 rs243866，rs243842 和 rs243865 位点多态性与含铂化疗方案疗效及不良反应的相关性研究唐文军a，闫其星b，陈进芳b，方草b(海南医学院第二附属医院 a.肿瘤内科；b.药学部，海口 570311)摘要：目的探讨卵巢癌（ovarian cancer）患者基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2 基因 rs243866，rs243842 和 rs243865 的多态性与其含铂化疗方案的疗效和不良反应的关系。方法选取 2018 年 12 月 2021 年 12 月在海南医学院第二附属医院经病理确诊、一线接受含铂化疗方案治疗并具有完整资料的卵巢癌患者 126 例。化疗前采集患者 3ml 外周静脉血，采用多重 PCR 扩增目标区域后再进行高通量测序，鉴定 rs243866，rs243842 和 rs243865 的基因型。分析其与含铂方案疗效及不良反应的相关性。结果109 例患者可评估疗效，其中完全缓解（complete response，CR）/部分缓解(partial response，PR)或疾病稳定（stable disease，SD）/疾病进展（progressive disease，PD）的患者分别为78 例和 31 例。126 例患者中发生级血液学毒性和消化道毒性的分别有 33 例和 16 例。MMP-2 基因 rs243866 多态性与含铂化疗方案的疗效及不良反应均相关，携带 G 等位基因的卵巢癌患者具有更好的疗效，其 CR/PR 率为 74.6%，显著高于携带 A 等位基因（25.4%）的患者（OR=3.148，95%CI：1.362 7.441）。携带 A 等位基因的患者级血液学毒性的发生率为 60%，显著高于携带 G 等位基因（22.5%）的患者(OR=5.176，95%CI：2.193 12.217)。rs243842和 rs243865 位点各基因型分布及等位基因分布频次与含铂方案的疗效及不良反应均无相关性。结论携带 rs243866 G等位基因的晚期卵巢癌患者在接受含铂方案治疗时具有较好的疗效和较低/血液学毒性。关键词：卵巢癌；基质金属蛋白酶 2-基因多态性；化疗不良反应中图分类号：R737.31；R730.43文献标识码：A文章编号:1671-7414（2023）01-006-06doi:10.3969/j.issn.1671-7414.2023.01.002Association of rs243866，rs243842 and rs243865 Polymorphisms in MMP-2 Gene with Response and Adverse Reactions of Platinum-based Chemotherapy in Advanced Ovarian CancerTANG Wen-juna，YAN Qi-xingb，CHEN Jin-fangb，FANG Caob（a.Department of Oncology;b.Department of Pharmacy,the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical College,Haikou 570311,China）Abstract:ObjectiveTo evaluate the association of matrix metalloproteinase(MMP)-2 gene polymorphisms with response and adverse reactions of platinum-based chemotherapy in advanced ovarian cancer.MethodsA total of 126 cases with pathologically confirmed at the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University during December 2018 to December 2021 were collected which received platinum-based chemotherapy and all of them with complete data.3ml of peripheral venous blood sample was obtained from each patient before chemotherapy,then single nucleotide polymorphism of rs243866,rs243842 and rs243865 was conducted using high throughout sequencing technology.The relationship among the genotypes with chemotherapeutic response and adverse reactions was analyzed.Results109 patients could be evaluated for curative effect,among which 78 patients were complete response（CR）/partial response(PR)and 31 patients were stable disease（SD）/progressive disease（PD）.33 patients had grade hematological toxicity and 16 patients had grade gastrointestinal toxicity in all 126 patients.The polymorphism of rs243866 were related with the chemotherapeutic response and adverse reactions,and the chemotherapy CR/PR rate of patients with G allele was 74.6%.Compared with A allele（25.4%）,individuals with G allele had a higher chemotherapy response(OR=3.148，95%CI:1.362 7.441).The incidence of grade hematologic toxicity in patients with A allele was 60%,and carrying A allele（22.5%）was related with higher risk of hematologic toxicity(OR=5.176，95%CI:2.193 12.217).The polymorphisms of rs243842 and rs243865 were not statistically related with the chemotherapeutic response and adverse reactions.ConclusionPatients with advanced ovarian cancer who carried the rs243866 G allele had better efficacy and /lower hematological toxicity when treated with platinum-based 基金项目：海南省自然科学基金青年基金资助项目(NO.819QN362)。作者简介：唐文军（1983-），男，博士，副主任医师，主要从事肺癌及卵巢癌的早期诊断及个体化治疗。闫其星（1986-），女，学士，副主任药师，主要从事抗肿瘤临床药学工作，E-mail:，并列第一作者。通讯作者：方草，主任药师，主要从事临床药学与药事管理，E-mail:。7现代检验医学杂志第 38 卷第 1 期2023 年 1 月J Mod Lab Med,Vol.38,No.1,Jan.2023chemotherapy.Keywords:ovarian cancer；matrix metalloproteinase(MMP)-2 polymorphisms；chemotherapy adverse reaction卵巢癌（ovarian cancer）是女性生殖系统最常见、死亡率最高的恶性肿瘤之一。由于早期缺乏特征性临床症状，70%的患者在确诊时已处于晚期，难以根治，五年生存率不足 50%1。目前肿瘤细胞减灭术结合化疗在卵巢癌的治疗中十分重要，其中以铂类药物为基础的化疗是晚期卵巢癌标准的一线治疗2-3。虽然卵巢癌属于铂类药物敏感性肿瘤，治疗反应率较高。然而，由于遗传背景的不同和肿瘤的异质性，仍有 75%的晚期患者在治疗后会出现转移、复发甚至耐药，仅有部分患者能从化疗中获益，不良反应的发生率及严重程度也存在显著的个体差异，严重影响了疾病控制率和患者的生活质量。基质金属蛋白酶家族(matrix metalloproteinase，MMPs)是依赖锌、钙离子发挥活性的蛋白水解酶。其中基质金属蛋白酶(MMP)-2 与肿瘤的形成与发展密切相关，其基因位于 16q12.2，包含 13 个外显子和 12 个内含子，其编码的 MMP-2 蛋白不仅能促进肿瘤的侵袭和转移，还可以促进血管内皮生长因子、表皮生长因子等多个生长因子的分泌和释放，对肿瘤微环境的调节及细胞的增殖和凋亡具有重要的调控作用4。MMP-2 基因中存在有多个单核苷酸多态位点(single nucleotide polymorphism,SNP)，对基因的功能具有显著影响。研究表明，MMP-2基因多态性与肺癌、乳腺癌的近期疗效及预后密切相关5-6，然而，有关 MMP-2 基因多态性与晚期卵巢癌患者接受含铂方案治疗疗效及不良反应的相关性研究罕见报道。因此，本研究通过对接受含铂方案作为一线治疗的晚期卵巢癌患者 MMP-2 基因三 个 SNP 位 点 rs243866，rs243842 和 rs243865 的多态性进行检测，对患者近期疗效及不良反应的相关性进行评估，进而探讨卵巢癌患者 MMP-2 基因rs243866，rs243842 和 rs243865 的多态性与其含铂化疗方案的疗效和不良反应的关系，为卵巢癌的个体化诊治提供参考。1材料与方法1.1研究对象收集 2018 年 12 月 2021 年 12 月在海南医学院第二附属医院就诊并经病理确诊、一线接受含铂的双药化疗并具有完整资料的卵巢癌患者 126 例。所有患者既往无并发其他恶性肿瘤病史，无放、化疗史，无心、肝、肾等重要脏器功能不全，功能状态评分(performance status，PS)0 2 分，预计生存 3 月。本研究经医院伦理委员会审核通过，所有患者对本次研究均知情同意。入选患者的年龄分布在 38 82 岁，平均年龄54.37.8 岁。上皮性卵巢癌 118 例，肉瘤样癌和未分化癌 8 例；中高分化 87 例，低分化 32 例，其他 7 例；FIGO 分期期 75 例，期 51 例；有 47 例患者并发有腹腔积液。共有 109 患者可评估疗效，其中完全缓解（complete response，CR）/部分缓解(partial response，PR)的患者 78 例，疾病稳定（stable disease，SD）/疾病进展（progressive disease，PD）的患者 31 例。治疗方案中使用顺铂-紫杉醇、卡铂-紫杉醇、顺铂-多