卵巢过度刺激综合征相关分子机制的研究进展_王甜.pdf

新进展综述卵巢过度刺激综合征相关分子机制的研究进展王甜，莫少康(综述)，王玲(审校)基金项目:甘肃省科技计划项目(编号:20J5A592);军队后勤科研项目(编号:CLB19J048)作者单位:730000兰州，联勤保障部队第 940 医院生殖医学中心作者简介:王甜，在读硕士研究生，研究方向:生殖内分泌。E-mail:1451927478 qq com通信作者:王玲，医学博士，副主任医师，研究方向:生殖医学基础与临床。E-mail:szyxzx2020163 com 摘要 卵巢过度刺激综合征(OHSS)是辅助生殖技术中最严重的医源性并发症之一。在控制性促排卵过程中，部分患者会发生 OHSS，影响到辅助生殖技术治疗的临床结局，增加患者的心理和经济负担，严重者危及生命安全。因此，解析探讨 OHSS 相关分子机制的研究对于临床预防和治疗有重大意义。该文就近年来与 OHSS 发生的相关分子机制研究进展作一综述。关键词 卵巢过度刺激综合征;血管内皮生长因子;褪黑素;外泌体 中图分类号 711.6 文献标识码 A 文章编号 1674 3806(2023)02 0195 05doi:10 3969/j issn 1674 3806 2023 02 21Advances in molecular mechanisms related to ovarian hyperstimulation syndromeWANG Tian，MO Shao-kang，WANG Ling Department of eproductive Medicine Centre，940th Hospital of the Joint Logistic Support Force，Lanzhou 730000，China Abstract Ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)is one of the most serious iatrogenic complications inassisted reproductive technology In the process of controlled ovarian stimulation，some patients develop OHSS，whichaffects the clinical outcome of assisted reproductive technology treatment，increases the psychological and economic burdenof the patients，and endangers the life safety in some severe cases Therefore，analysis and exploration of the studieson the molecular mechanisms related to OHSS have great significance for the clinical prevention and treatment This paperreviews recent advances in molecular mechanisms related to the occurrence of OHSS Key words Ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS);Vascular endothelial growth factor;Melatonin;Exosome卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syn-drome，OHSS)是在控制性超促排卵过程中，使用促排卵药物过度刺激卵巢导致的医源性疾病，通常表现为卵巢增大，血管通透性增加，液体集聚于第三体腔，有效循环血量减少，血液黏稠度增加，引起水钠、电解质紊乱，血栓栓塞，肝肾功能衰竭等一系列病理生理变化 1。据统计，轻度 OHSS 发病率为20%33%，中重度发病率为 3%8%2。严重者可危及患者生命安全。OHSS 的发生发展影响到辅助生殖助孕的结局且目前 OHSS 的发病机制尚不明确，临床工作中，主要通过个性化控制性超促排卵方案的选择、全胚胎冷冻、取消新鲜胚胎移植等预防 OHSS 的发生 3-4。因此人们一直致力于 OHSS 发病机制的研究，以期找到更好的预防及治疗靶点。本文就近年来与发生 OHSS相关分子机制新进展作一综述。1血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)VEGF 是肝素结合蛋白家族的成员，作为一种强大的血管通透性中介物质，能够诱导血管生成和血管通透性 5。VEGF 是OHSS 发病中发现最早的因子之一且介导 OHSS 的发生发展，在 OHSS 患者的颗粒细胞和卵泡液中都检测到高水平的 VEGF 6。外源性人绒膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)的使用可刺激卵巢颗粒细胞分泌过多的 VEGF，与其受体 VEGF2 结合，使卵巢新生毛细血管增多，卵巢增大，血管通透性增加，液体渗漏于第三体腔，导致 OHSS的一系列临床表现及实验室结果 7。随后在控制性超促排卵 hCG 注射前，静脉注射 VEGF 拮抗剂可中和591中国临床新医学2023 年2 月第 16 卷第 2 期体内 VEGF，防止恒河猴 OHSS 的发生 8。最近一项研究表明，VEGF-PKA 通路的激活也伴随着 OHSS 及并发症的发生发展，但具体作用机制还需进一步研究证实 9。目前临床上使用多巴胺激动剂麦角卡林，可特异性结合 VEGF2 受体阻止其磷酸化，预防 OHSS高危患者发生 OHSS 10。VEGF 被公认为是 OHSS 发病的主要介导因子之一。2血管生成素-1(angiopoietin-1，ANGPT1)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)2.1血管通透性内皮细胞是 VEGF 介导血管通透性的靶细胞，通过表达细胞间黏附分子从而介导血管通透性 11。血管通透性的调节涉及到内皮细胞间的连接，如紧密连接和黏附连接。紧密连接通过紧密连接蛋白5 和内皮特异性蛋白保持血管的完整性 12。黏附连接主要成分是 E-钙黏蛋白，与连环蛋白家族(主要是-连环蛋白)结合将质膜与细胞内肌动蛋白细胞骨架连接起来 13。紧密连接蛋白 5 和钙黏蛋白5 通过形成对液体或分子的屏障作用，密封细胞间隙，在维持血管完整性中起着至关重要的作用。2.2ANGPT1在血管生成过程中，两个血管生成因子家族，血管生成素(angiogenin，Ang)和 PDGF 都是通过作用于紧密连接和黏附连接相关蛋白对血管的成熟、稳定性和通透性产生影响 14-15。血管生成素家族中，ANGPT1 是血管成熟的关键参与者，它介导内皮细胞的迁移、黏附和存活。在 OHSS 患者卵泡液中发现高表达的 ANGPT1。进一步研究表明，ANGPT1使紧密连接蛋白5、血管内皮钙黏蛋白和磷酸化的-连环蛋白水平升高，增加 OHSS 患者的病理生理血管生成，通过抑制 OHSS 患者卵泡液中的 ANGPT1，发现紧密连接蛋白5、血管内皮钙黏蛋白和磷酸化的-连环蛋白水平恢复且部分内皮细胞中的肌动蛋白重新分布 16-17。以上研究表明，ANGPT1 通过作用于紧密连接和黏附连接蛋白，使血管通透性增加，引起一系列 OHSS 临床症状。2.3PDGF另一种稳定血管的因子是 PDGF，其相关配体有 PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C 和 PDGF-D。其中 PDGF-B 可以通过不同机制调节紧密连接和黏附连接相关蛋白的表达，募集周围细胞和平滑肌细胞维持微血管的稳定性，降低血管通透性 18。Pinkas 等 19 在女性颗粒细胞中发现了 PDGF 及其相应受体的表达。在 OHSS 大鼠模型中，检测到卵巢 PDGF-B 和 PDGF-D降低。随后在 OHSS 高风险患者的卵泡液中也检测到PDGF-B 浓度降低。通过增加 PDGF-B 蛋白浓度，发现卵巢重量下降，紧密连接蛋白 5、内皮特异性蛋白和-连环蛋白水平升高、血管通透性降低 20。这些研究表明，PDGF-B 可能通过与紧密连接和黏附连接相关蛋白作用，降低血管通透性，对 OHSS 的发生发展起到保护作用，未来这可能会成为治疗 OHSS 相关药物的开发靶点。3转化生长因子(transforming growth factor-beta，TGF-)TGF-是一种细胞因子，参与免疫抑制、血管生成、细胞凋亡、生长和上皮间充质转化等，分为转化生长因子 1 型和 2 型。人卵巢组织免疫组化分析表明，TGF-1、2 型及其受体在颗粒细胞中均有表达。随后，人卵泡液中也检测到 TGF-1 蛋白的表达，提示颗粒细胞分泌的 TGF-1 可能在调节卵巢功能中发挥重要的作用 21。活化的 TGF-受体诱导受体调控的蛋白 Smad2 和 Smad3 磷酸化，磷酸化的 Smad2/3再与常见的中介体 Smad4 结合形成 Smad 复合物，随后转移到细胞核，介导 TGF-1 调控的基因表达 22。在OHSS 患者卵泡液中TGF-1 和VEGF 蛋白水平升高并呈正相关，通过多条相关信号通路诱导卵巢颗粒细胞分泌 VEGF 23-24。在 OHSS 小鼠模型中，阻断 TGF-1信号通路可降低 VEGF 表达，抑制 OHSS 的发展。随后还发现TGF-1 通过Smad2 和EK1/2 信号通路刺激人颗粒叶黄素细胞中芳香化酶的表达和雌二醇的产生 25。除了人颗粒细胞和卵泡液中，OHSS 患者腹水中也发现了 TGF-，与合并良性肿块组和卵巢子宫内膜异位症组相比较，OHSS 组患者的腹水中 TGF-水平显著增加 26。以上研究表明，OHSS 患者腹水形成原因之一可能与 TGF-有关。另一个 TGF-超家族成员-8(growth differentiation factor-8，GDF-8)在卵巢中也表达且调节卵巢功能 27。OHSS 大鼠模型中，GDF-8 通过 Smad2/3 信号通路刺激颗粒细胞中芳香化酶的表达，芳香化酶是催化雄烯二酮和睾酮转化为雌二醇的关键酶，致使雌二醇升高。同样在 OHSS 患者的卵泡液中也发现有高水平的 GDF-8 28。高血清雌二醇水平是 OHSS 患者一临床特征，也是高危因素。GDF-8 可能通过影响芳香化酶的表达介导 OHSS患者高血清雌二醇水平，但具体参与方式还有待进一步研究证实。4表皮生长因子受体(epidermal growth factorreceptor，EGF)EGF，也称为HE1和表皮生长因子受体2(HE2)，属于受体酪氨酸激酶家族，双调节蛋白(amphiregulin，AEG)是 EGF 的配体。EGF 及其配体在生殖组织中表达，在性成熟、卵母细胞成熟、胚胎植入等方面691Chinese Journal of New Clinical Medicine，February 2023，Volume 16，Number 2发挥一定生理作用 29。AEG 在人颗粒细胞和卵泡液中表达最丰富，可被黄体生成素(luteinizing hormone，LH)/hCG 上调 30。hCG 通过 AEG-EGF/HE2 信号通路介导 VEGF 表达和上调人颗粒细胞中芳香化酶和雌二醇的表达 31。在 OHSS 患者颗粒细胞中检测到 AEG、EGF/HE2 转录物以及卵泡液中 AEG蛋白的升高与颗粒细胞和卵泡液中 VEGF 呈正相关。敲除人颗粒细胞中的 AEG 和 EGF，hCG 诱导的VEGF 上调被减弱 6。此外，研究发现 AEG 还通过EGF-EK1/2 信号通路介导上调钙黏蛋白表达，促进了人颗粒叶黄素细胞微血管样的形成 32。简而言之，在控制性超促排卵过程中，外源性 hCG 通过增加颗粒细胞和卵泡液中 AEG-EGF/HE2 的表达促进 VEGF