聚合物胶束在动脉粥样硬化诊断和治疗中的应用进展_卢志扬.pdf

中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 569 聚合物胶束在动脉粥样硬化诊断和治疗中的应用进展 卢志扬1，李昊城1，程勐1,2，金一1，奉建芳1，涂亮星1*(1.江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心，南昌 330006；2.江西中医药大学附属医院，南昌 330006)摘要：随着人类疾病谱的变化，动脉粥样硬化在全世界范围内呈现高发态势。动脉粥样硬化性疾病及其所导致的其他疾病，如冠状动脉病、心绞痛、心脏病发作和中风等已成为人类主要的致死病因。目前，已有众多的研究者将纳米技术用于动脉粥样硬化的诊断和治疗中，以实现动脉粥样硬化病变部位的可视化、提高药物靶向治疗效果和延长药物体内循环时间等功效。在这些纳米技术中，聚合物胶束因其对药物的包封率高、制备方便、体内滞留时间长、生物相容性好等优点得到了广泛的应用。因此，本文综述了聚合物胶束在动脉粥样硬化中的成像技术及结合成像技术进行诊断的应用，并对胶束在靶向内皮细胞、巨噬细胞、斑块的纤维帽、氧化应激等治疗动脉粥样硬化的策略方面进行了总结，并提出了建议和展望。关键词：动脉粥样硬化；胶束；治疗；诊断 中图分类号：R943 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2023)04-0569-08 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.04.022 引用本文：卢志扬,李昊城,程勐,等.聚合物胶束在动脉粥样硬化诊断和治疗中的应用进展J.中国现代应用药学,2023,40(4):569-576.Application Progress of Polymeric Micelles for the Diagnosis and Treatment of Atherosclerosis LU Zhiyang1,LI Haocheng1,CHENG Meng1,2,JIN Yi1,FENG Jianfang1,TU Liangxing1*(1.National Pharmaceutical Engineering Center for Solid Preparation in Chinese Herb Medicine,Jiangxi University of Chinese Medicine,Nanchang 330006,China;2.Affiliated Hospital of Jiangxi University of Chinese Medicine,Nanchang 330006,China)ABSTRACT:With the change of the human disease spectrum,atherosclerosis shows a high incidence worldwide.Atherosclerosis diseases and other diseases caused by atherosclerosis,such as coronary artery disease,angina pectoris,heart attacks and stroke,have become the main cause of death in human beings.At present,numerous researchers have applied nanotechnology on the diagnosis and treatment of atherosclerosis,to realize visualization of atherosclerotic lesions,and enhance target efficacy and circulation time.Among these nanotechnologies,polymeric micelles have been used widely because of their high encapsulation efficiency of drugs,convenient fabrication,prolonged retention time and good biocompatibility.Therefore,this review summarized the imaging technology of polymer micelles in atherosclerosis and the application of imaging techniques in the diagnosis of atherosclerosis,and summarized the strategies of micelles in targeting endothelial cells,macrophages,the fibrous cap of plaques and oxidative stress in the treatment of atherosclerosis,proposed suggestions and perspectives.KEYWORDS:atherosclerosis;micelles;diagnosis;treatment 基金项目：江西省卫生健康委科技计划项目(202131038)；江西中医药大学“1050”青年人才工程项目(5142001012)作者简介：卢志扬，男，硕士生 E-mail: *通信作者：涂亮星，男，博士，副教授 E-mail: 动脉粥样硬化是大部分不良心血管疾病如冠心病、心脏病和中风等的主要诱因1。动脉粥样硬化是一种复杂的疾病，受遗传、环境和系统因素等因素的影响，其发生涉及许多过程，包括低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)滞留，炎细胞募集，泡沫细胞的形成、凋亡和坏死，平滑肌细胞的增殖和基质的合成，钙化，血管生成，动脉重塑，纤维帽破裂，血栓形成等2。慢性炎症是动脉粥样硬化的主要特征之一3。炎症反应首先损伤正常内皮细胞，引起动脉粥样硬化形成，然后参与斑块形成和斑块破裂的过程4。目前，治疗动脉粥样硬化的方法包括使用胆固醇调节药物(如他汀、依折麦布和PCSK9单克隆抗体)、抗凝药物(如利伐沙班和华法林)、抗血小板药物(如阿司匹林和氯吡格雷)以及健康的生活方式(如戒烟、合理饮食和体育锻炼)5。然而由于如他汀类药物引起的肌痛和抗血小板药物引起的出血等不可避免的不良反应，导致动脉粥样硬化患者的这些治疗方法受到了较大的影响。树枝状大分子6、脂质体7、氧化铁纳米颗粒8、量子点9和胶束等纳米粒子都已被用于动脉粥样硬化的治疗和诊断，可用来提高治疗效果和减 570 Chin J Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 少不良反应。在这些纳米粒子中，聚合物胶束(polymericmicelles，PM)因其包封率高、制备方便、保留时间长和良好的生物相容性从而得到广泛应用10。Taniguchi等11将粒径为40100 nm的胶束，静脉注射到颈动脉损伤的大鼠体内，结果发现胶束可以利用病变内膜细胞外基质中的亚微米间隙提高药物在损伤处的高度蓄积，从而提高药物的抗动脉粥样硬化效果。此外，由于胶束具有良好的生物相容性和体内外稳定性等特点，正在吸引越来越多研究者的关注。目前已有许多针对动脉粥样硬化病变部位的靶向胶束的新兴方法被开发出来，如胶束与配体、肽或碳水化合物的结合等策略已被证实可实现病变部位的有效靶向递送12-13，此外，胶束与诊断试剂相结合可能是实现动脉粥样硬化实时影像诊断的有效途径。本文结合动脉粥样硬化的特点，对PM在动脉粥样硬化诊断和治疗中的应用进行综述。1 PM 制备方法 PM通常是由两亲性嵌段共聚体自组装形成的疏水内核和亲水外壳的核-壳结构。大多数用于药物释放的PM是由两嵌段(亲水-疏水)、三嵌段(亲水-疏水-亲水/疏水)和多嵌段(亲水-疏水-疏水)共聚物组成的14。PM制备的常用方法有直接溶解法、薄膜水化法、透析法和O/W乳化法，见图1。2 胶束在动脉粥样硬化成像和诊断中的应用 2.1 基于磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)/计算机断层扫描(computed tomography，CT)/正电子发射断层成像(positron-emission tomography，PET)的分子成像 目前，科学家已经研究了各种非侵入性成像技术来评估血管壁的物理和形态属性，用来诊断动脉粥样硬化15。这些技术包括MRI、CT、超声、单光子发射计算机断层成像和PET，每种技术都有自身的一些优势和局限性，见表16,16-19。图 1 制备聚合物胶束的常用方法 Fig.1 Common methods used to form polymeric micelles 表 1 动脉粥样硬化非侵入性诊断技术的优势与局限性 Tab.1 Advantages and limitations of non-invasive diagnostic techniques for atherosclerosis 成像技术 优势 局限性 参考文献磁共振成像 斑块的解剖和功能特征；血管壁斑块和动脉硬化的高分辨率评估；无辐射；优异的软组织对比度 扫描时间长、成本高、灵敏度低；不适合带金属装置的患者 15,17 X 射线计算机断层扫描 钙化斑块检测；建立了特异性高和预测性好的分子成像模式；空间分辨率高 需要较长的采集和后处理时间；需要辐射曝光和碘化造影剂 6,17 超声 安全、方便快捷；时间分辨率高；颈动脉内膜中层厚度的精确测量 异质斑块易损性的困难评估；区分斑块成分和形态的能力有限 18-19 单光子发射计算机断层成像 建立了动脉粥样硬化斑块炎症的分子成像方法；放射性示踪剂的半衰期很长，可达 6 h；与正电子发射断层成像相比成本更低，可用性更高 要求放射性示踪剂；图像质量差；空间分辨率比正电子发射断层成像低 6 正电子发射断层成像 建立了动脉粥样硬化斑块炎症识别和定量的分子成像方法 需要短半衰期仅为 75 s 的放射性示踪剂，需要技术人员非常迅速地工作；与计算机断层扫描和磁共振成像相比，空间分辨率较低；成本高 16 中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 571 目前已批准的MRI造影剂Gd和CT造影剂碘化物等都是小分子化合物，能迅速从血管中渗出，因此对斑块的选择性成像能力有限。目前已有一系列纳米粒子被开发出来，在动脉粥样硬化的检测和诊断中能够提供增强靶向和成像的能力。这些纳米粒子包括用于MRI的含有Gd螯合剂或氧化铁纳米晶体的纳米颗粒20，用于CT成像的纳米颗粒中所包含诸如金和碘的电子致密材料21，用于单光子发射计算机断层成像的纳米颗粒上标记诸如18F的可放射性物质22，以及用于光学成像的荧光团或量子点23。Yoo等24设计了与纤维蛋白结合的双光学和MRI肽 段 两 亲 性 胶 束(PAMS)，由DSPE-PEG(2000)-CREKA、DSPE-PEG(2000)-Cy7和DSPE-PEG(2000)-DTPA(Gd)组成，其中CREKA为靶肽，Cy7为荧光载体，DTPA(Gd)为MRI造影剂。在这项研究中，纤维蛋白靶向PAM、非靶向胶束和造影剂DTPA-BSA(Gd)在体外和ApoE/小鼠上进行了评价，纤维蛋白靶向PAM表现出更强的部位特异性和成像能力。凋亡的淋巴细胞和巨噬细胞、活化的血小板和其他受损细胞的表面以带负电荷的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)为特征，在Ca2+存在的情况下，膜联蛋白A5与暴露在凋亡细胞膜上的PS特异性结合2