巨噬细胞极化在血液系统疾病中的研究进展_孙静.pdf

综 述巨噬细胞极化在血液系统疾病中的研究进展孙 静,孙婉玲(首都医科大学宣武医院血液科,北京1 0 0 0 5 3)D O I:1 0.1 1 7 4 8/b j m y.i s s n.1 0 0 6-1 7 0 3.2 0 2 2.1 1.0 3 1收稿日期:2 0 2 2-0 8-3 1;修回日期:2 0 2 2-0 9-2 9基金项目:北京市自然科学基金(编号:Z 2 0 0 0 2 2)通讯作者:孙婉玲。E-m a i l:w a n l i n g s u n x w h o s p.o r g摘要:巨噬细胞是机体固有免疫的重要组成,具有极强的异质性和可塑性,在不同的微环境下可以极化为促炎的M 1型和抗炎的M 2型。近年研究发现,M 1/M 2巨噬细胞平衡与各种血液系统疾病的发生发展密切相关,本文以血液疾病中再生障碍性贫血、免疫性血小板减少症、肿瘤性疾病和造血干细胞移植为切入点,对巨噬细胞在不同疾病中的极化状态及作用进行综述,以期为进一步研究血液系统疾病中巨噬细胞极化的研究提供参考,对寻找以调控巨噬细胞极化为靶点的新的治疗方法提供思路。关键词:巨噬细胞极化;血液病;再生障碍性贫血;免疫性血小板减少症;恶性肿瘤;造血干细胞移植中图分类号:R 5 5 1 文献标识码:AT h eR e s e a r c hP r o g r e s so fM a c r o p h a g eP o l a r i z a t i o n i nH e m a t o l o g i c a lD i s e a s e sS UNJ i ng,S UN W a n l i ng(D epa r t m e n to fH e m a t o l og y,X u a n w uH o spi t a l,C api t a lM e d i c a lU n i v e r s i ty,B e iji ng1 0 0 0 5 3,C h i n a)A b s t r a c t:M a c r oph age sa r ei mpo r t a n tc o mpo n e n t so fi n n a t ei mm u n esys t e m,w h i c hpr e s e n ti nd i f f e r e n t ty pe so ft i s s u ea n da r epo l a r i z e da c c o r d i ngt ov a r i a t i o n so fd i f f e r e n tm i c r o e n v i r o n m e n t,f o r m i ngd i f f e r e n tm a c r oph ages u b ty pe s,s u c ha sM 1a n dM 2m a c r oph age.R e c e n t s t u d i e sh a v e s h o w nt h a t t h eb a l a n c eo fM 1/M 2m a c r oph age s c a npl aya n i mpo r t a n t r o l e i n t h e i n i t i a t i o na n dd e v e l opm e n to fh e m a t o l ogi c a ld i s e a s e s.T h i sa r t i c l er e v i e w st h er o l ea n du n d e r lyi ngm e c h a n i s m o fm a c r oph agepo l a r i z a t i o n i napl a s t i ca n e m i a,i mm u n e t h r o m b o cyt ope n i a,m a l ign a n t t u m o r a n dh e m a t opo i e t i c s t e mc e l lt r a n spl a n t a t i o n.T h epu rpo s eo ft h i sr e v i e w i st opr o v i d ear e f e r e n c ef o rf u t u r es t u dyo fm a c r oph agepo l a r i z a t i o ni nh e m a t o l ogi c a ld i s e a s e s,a n du n d e r s c o r e sm a c r oph agepo l a r i z a t i o nc a nb eat a rge to f i n t e r e s t f o r i mm u n o t h e r ap y.K e yw o r d s:M a c r oph agepo l a r i z a t i o n;H e m a t o l ogi c a ld i s e a s e;Apl a s t i ca n e m i a;I mm u n et h r o m b o cyt ope n i a;M a l ign a n t t u m o r;H e m a t opo i e t i cs t e mc e l l t r a n spl a n t a t i o n 巨噬细胞是固有免疫细胞,广泛分布于身体的各个组织与器官,具有吞噬、杀伤、分泌细胞因子和抗原提呈等的生物学功能,在炎症、防御、修复、代谢等生理过程中起重要作用,巨噬细胞在不同疾病的发病机制中也发挥了不同的作用1。近年来,M 1/M 2巨噬细胞平衡在不同血液系统疾病中的作用也不断得到关注,本文将对巨噬细胞及其在血液系统疾病中的研究进展进行文献复习并综述。1 巨噬细胞的来源和极化 巨噬细胞的生理性来源有3种:卵黄囊或胎肝7591标记免疫分析与临床 2 0 2 2年1 1月第2 9卷第1 1期衍生而来、髓系发育分化而来、局部自我增殖2。来源于胎儿发育过程中卵黄囊或胎肝的巨噬细胞,是各个组织中的定居巨噬细胞,如中枢神经系统的小胶质细胞、肝脏的库普弗细胞、肺脏的肺泡巨噬细胞、表皮的朗格汉斯细胞等。髓系来源的巨噬细胞来源于骨髓造血干细胞(h e m a t o p o i e t i cs t e mc e l l,H S C),后者分化为单核细胞并从血液循环移行至全身各组织后发育成熟为巨噬细胞。在静息状态下,定居的巨噬细胞在出生后主要靠自我增殖补给,而不由外周单核细胞分化而来,但在炎症状态下,外周单核细胞会进入组织分化形成巨噬细胞。巨噬细胞表面标志性表达C D 6 8和F 4/8 0等,其具有异质性和可塑性,在不同的微环境下可极化成不同的表型。根据巨噬细胞的表面标志和发挥功能的不同,可分为两种极化表型:促炎的M 1型和抗炎的M 2型3。M 1型巨噬细胞一般由脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)和干扰素-g(i n t e r f e r o n-g,I F N-g)诱导产生,以表达C D 6 8+、C D 8 6+和MHC+为表型特征。M 1型巨噬细胞具有高效递呈抗原能力;可以通过分泌大量的一氧化氮、活性氧中间体,提高巨噬细胞的杀伤能力;同时还能够分泌大量的促炎因子如肿瘤坏死因子-a(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r-a,T N F-a)、白细胞介素1b(i n t e r l e u k i n-1,I L-1)、白细胞介素6(i n t e r l e u k i n-6,I L-6)、白细胞介素1 2(i n t e r l e u k i n-1 2,I L-1 2)、白细胞介素2 3(i n t e r l e u k i n-2 3,I L-2 3)等参与 炎症反应4。M 2型巨噬细胞可由I L-4和I L-1 3等细胞因子诱导,能够分泌I L-1 0等抗炎因子,主要发挥抑制炎症和促进组织修复作用4。M 2型巨噬细胞根据刺激信号和功能的不同又分为4种:M 2 a巨噬细胞由I L-4或I L-1 3诱 导,生 物 标 志 物 为 甘 露 糖 受 体(m a n n i t o lr e c e p t o r,MR,C D 2 0 6)、C D 2 0 9和MH C-,分泌I L-1 2、I L-1、I L-8、I L-1 0等多种因子,主要功能是促进创伤愈合。M 2 b巨噬细胞由免疫复合物和T o l l样受体诱导,生物标志物为C D 1 6 3、C D 8 6、MH C,既可分泌I L-1 0、I L-1b等促炎因子;又可分泌I L-6、T N F-a等抗炎因子。M 2 c巨噬细胞由I L-1 0和糖皮质激素诱导,生物标志物为F 4/8 0、C D 1 6 3、MR,分泌I L-1 0、转化生长因子-(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r-,T G F-)等大量抗炎细胞因子抑制炎症反应,还能调节损伤组织再生与重构。M 2 d巨噬细胞,也称为肿瘤相关巨噬细胞(t u m o r-a s s o c i a t e dm a c r o p h a g e s,T AM),能够分泌I L-1 0和血管内皮生长因子(v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t h f a c t o r,V E G F)等,主要与促进血管生成、肿瘤生长和转移、下调适应性免疫反应有关5-6。2 巨噬细胞在非恶性血液疾病中的作用 2.1 再生障碍性贫血 重型再生障碍性贫血(s e v e r ea p l a s t i ca n e m i a,S AA)患者外周血和骨髓的I F N-g和T N F-a的水平高于健康人群,骨髓衰竭是由I F N-g和T N F-a共同作用导致的7。有研究发现T N F-a可以通过T N F-a受体调节T细胞功能,刺激T细胞分泌I F N-g,促进骨髓细胞上F a s基因的表达,从而导致骨髓衰竭;敲除小鼠的T N F-a基因可以阻止骨髓衰竭;该病理过程中,T N F-a的来源证实为巨噬细胞。研究还发现,在S A A的小鼠模型中,清除小鼠体内巨噬细胞可以抑制效应T细胞的骨髓浸润、降低外周血血浆中I F N-g和T N F-a的水平、骨髓中分泌I F N-g的效应T细胞比例下降,能够阻止骨髓衰竭的发生,从而提示巨噬细胞在AA发病过程中发挥重要作用8。研究发现在S AA动物模型中,I F N-g能够维持巨噬细胞的存在,巨噬细胞通过限制C D 4 1h i g hH S C导致S AA的进展和死亡;通过脂质体清除巨噬细胞,能够增加C D 4 1h i g hH S C和血小板,并改善S AA的生存预后;同时发现P D P N信号可能对巨噬细胞的存活很重要9。该研究进一步证实了巨噬细胞在骨髓衰竭中的作用。趋化因子受体5(c h e m o t a c t i c c y t o k i n e r e c e p t o r5,C C R 5)是一种跨膜G蛋白偶联受体,主要表达于活化的T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、骨髓源性抑制细胞、调节性T细胞和自然杀伤细胞,在免疫调节中发挥重要作 用。有 研究发现在S AA小鼠模型中,C C R 5+巨噬细胞比例高。使用拮抗剂阻断C C R 5信号可以使外周血血小板和骨髓C D 4 1h i g hH S C增加,并且改善S AA的生存预后。深入研究发现C C R 5能够维持巨噬细胞在骨髓中生存,阻断C C R 5信号能够降低骨髓巨噬细胞的数量、改变巨噬细胞的功能、减少表达I F N-g的T细胞,从而阻止骨髓造血功能衰竭。该研究结果对巨噬细胞在骨髓衰竭发病中的机制有重要的提示