两例DOR患者接受长效生长...获得良好妊娠结局的案例报道_刘铭.pdf

：病例报告【收稿日期】；【修回日期】【基金项目】生殖健康与遗传安徽省重点实验室开放课题基金（）【作者简介】刘铭，男，安徽马鞍山人，在读本科生，临床医学专业；夏迅，男，安徽六安人，在读本科生，临床医学专业（共同第一作者；通讯作者）两例 患者接受长效生长激素预处理 周后获得良好妊娠结局的案例报道刘铭，夏迅，徐千花（安徽医科大学第一临床学院，合肥 ；安徽医科大学第一附属医院妇产科生殖医学中心，合肥 ）【摘要】随着生育年龄延迟，卵巢储备功能减退（）成为影响辅助生殖助孕妊娠结局的重要因素。是指各种原因导致女性卵母细胞数量和质量下降的现象；目前临床上对改善此类患者妊娠结局缺乏统一而有效的手段。现有共识虽推荐此类患者接受生长激素（）长期治疗，但具体方案和用药时间等尚不统一。本文报道两例 患者接受长效预处理 周后获得良好的妊娠结局，并对相关文献进行分析，以期对该类患者的临床诊疗提供参考。【关键词】卵巢储备功能减退；长效生长激素；妊娠结局【中图分类号】【文献标识码】（，（）：）卵巢储备功能减退（），是指各种因素导致卵巢卵泡池内卵母细胞数量减少，高质量卵子比例下降，引起女性生育能力衰退。年月，国内多位权威专家合作制订的 卵巢储备功能减退临床诊治专家共识首次就我国 患者的诊断标准、治疗指导等方面作出综合性论述，其中常规 联合生长激素（）长期预处理（个月）的治疗方案获得较高推荐等级（）。根据临床实践经验，目前普遍使用的短效 短期皮下注射疗法给患者带来诸多不便，若进一步延长 给药时间至个月，则很难保证患者完整疗程用药的依从性。因此，具备使用简单、安全实用等优点的长效 正逐渐成为临床诊疗的首选药物。目前国内外关于长效 长期预处理改善 患者妊娠结局的文献资料较少，相关研究仍处于探索阶段，对长效 的最佳使用时间仍未达成统一共识。本文报道例 患者累计接受长效 预处理 周后取得良好妊娠结局的病例资料，探讨长效 长期预处理方案对改善 患者生育能力的作用效果。一、病例资料患者，女，岁，因“继发不孕年，（异位妊娠）右侧输卵管切除术后”于 年月来我院妇产科生殖医学中心就诊，要求行 治疗。女方月经规律，周期 ，量中，痛经（）；孕产史：。男方精液检测无明显异常。体格检查：身高 ，体重 ，体质量指数（）；妇科检查未见明显异常。年因右侧输卵管妊娠行右侧输卵管切除术。既往无高血压、糖尿病、甲状腺疾病等基础性疾病史。辅助检查：年月 日行性激素六项检查：，；抗苗勒管激素（）。经阴道超声检查提示：子宫正常大小；左侧卵巢大小约 ，窦卵泡个；右侧卵巢大小约 ，未见明显窦卵泡。诊断“继发不孕症（输卵管因素）；卵巢储备功能减退（）”。完善相关检查后，年月行微刺激方案促排卵，于月经第天开始给予克罗米芬（上海衡山药业）早晚各粒口服，同时给予尿促性素（乐宝得，珠海丽珠制药），共促排卵，有枚优势卵泡发育，大小 ；当晚予（珠海丽珠制药）扳机，后取卵发现空卵泡，取消周期。月 日复查性激素六项 ，。同年 月再次行微刺激方案促排卵（具体用药同上），生殖医学杂志 年月第 卷第期促排卵，有枚优势卵泡发育，大小 ，当晚予 扳机，后取卵获得枚卵子，但卵子老化，未授精。因两次取消周期，按照科室规定，经临床治疗组病例讨论，排除扳机时机及取卵技术问题导致的周期取消。同年 月经患者知情同意，使用长效预处理周后再次促排卵并登记供卵治疗。长效 用药方案：月经第天开始每给予 长效（金赛增，长春金赛药业）晚上 点皮下注射。用药周后复查超声提示左侧卵巢可见窦卵泡枚，右侧卵巢可见窦卵泡枚。充分告知患者下次月经周期接受 治疗或继续长效 治疗的获益与风险，患者选择继续使用 治疗周后再行 治疗，使用时间累计共 周。在 使用过程中患者因停经 自测尿 （），末次月经：年月日。考虑到是在用药过程中自然妊娠，与患者充分沟通相关情况后，患者选择维持妊娠；嘱其按要求正规产检，年月 日超声检查提示宫内单胎妊娠，早孕期超声检查正常（图），至撰稿时产检正常。：年月 日超声提示宫内单胎妊娠，红色箭头示妊娠囊；：年月 日超声检测颈后透明带（）正常，提示胎儿发育正常。图病例早孕期超声检查图像患者，女，岁，因“原发性不孕年”于 年 月来我院妇产科生殖医学中心就诊。女方月经规律，周期，量中，痛经（）。生育史：；体 格 检 查：身 高 ，体 重 ，妇科检查未见明显异常。既往无高血压、糖尿病、甲状腺等基础疾病史。辅助检查：性激素六项检查提示 ，；。经阴道超声检查提示：子宫正常大小，右侧卵巢大小 ，窦卵泡数枚；左侧卵巢大小 ，窦卵泡数 枚，诊断“原发性不孕症，”。男性精液检查显示：弱畸精子，密度 个，前向运动力（），畸形率，精子 碎片指数（）。考虑到女方年龄较大、卵巢功能低下且男方为弱畸精子症患者，经患者知情同意后于 年 月行拮抗剂方案促排卵 治疗。于月经周期第天开始给予重组卵泡刺激素（，果纳芬，默克雪兰诺，德国）及高纯尿促性素（贺美奇，辉凌，荷兰）皮下注射，共促排卵；阴道超声提示优势卵泡枚，大小分别为 、，当晚予重组人绒毛膜促性腺激素（，艾泽，默克雪兰诺，德国）扳机，后取卵枚，未成熟，无胚胎形成取消周期。年月行微刺激方案促排卵，于月经周期第天开始予克罗米芬（上海衡山药业）早晚各粒口服，同时予尿促性素（乐宝得，珠海丽珠制药），共促排卵；阴道超声提示优势卵泡枚，大小分别为 、，当晚予 （珠海丽珠制药）扳机，后取卵枚，冷冻 胚胎枚。年月行冻融胚胎移植（）后未孕。月 日性激素两项检查示 、。基于之前治疗情况，进行临床病例讨论，年月经患者知情同意，使用长效 预处理 周后再次促排卵。长效用药方案：月经周期第天开始每给予 长效（金赛增，长春金赛药业）晚上 点皮下注射。同年月再次行微刺激方案促排卵助孕治疗（具体方案同前）。此周期取卵生殖医学杂志 年月第 卷第期枚，冷冻（）胚胎枚。同年月行 ，移植后 自测尿 阳性，移植后 血 ，移植后 阴道超声检查示：子宫增大，内见单孕囊，内径 ，卵黄囊 ，胚芽长 ，见心管搏动；移植后 行早期妊娠超声示：子宫增大，内见单孕囊，内径 ，卵黄囊 ，胚 芽 长 ，见 心 管 搏 动。年月成功分娩一健康女婴。二、讨论随着社会进步和生活节奏的加快，受到环境、饮食、压力等诸多因素的影响，女性 的发生率日益增加，生育力明显下降。作为 治疗的常见辅助用药，在改善卵巢反应性、提高胚胎质量等方面的积极作用颇受关注。近年来，关于作用于女性生殖系统的机制研究取得了重大进展，其主要通过种途径改善妊娠结局：一是生长因子途径，促进肝脏和卵巢颗粒细胞合成类胰岛素生长因子（），增加卵巢对、等激素的敏感性，增强下丘脑垂体卵巢轴（）效能，刺激卵泡发育成熟及排卵，提高优质卵母细胞数量；二 是 线 粒 体 途 径，通 过 激 活 信号通路，减轻卵母细胞、颗粒细胞内过量活性氧（）对线粒体的损伤，提高抗凋亡蛋白 比例，使细胞线粒体功能增强、数量增加，为细胞增殖过程提供足量 ，保障染色体分离正常进行；三是上调受体途径，增加卵泡膜细胞和颗粒细胞受体相关 表达，提高细胞膜表面、及 受体密度，调节信号因子与促性腺激素 受体 的结 合，改善卵巢反 应性，促进 卵泡发育；四是改善内膜途径，通过 信号通路，增加子宫内膜血管内皮生长因子（）表达，改善内膜血流灌注，促进腺体分泌、内膜增生，同时协调内膜整合素等着床因子，为胚胎黏附、着床创造更好的条件，。受益于对 作用途径及作用靶位的深入研究，将 作为辅助治疗应用于 患者的促排卵方案 如 拮抗剂方案、微刺激方案、高孕激素状态下促排卵（）方案等 均获得较好的效果，但关于 最佳使用时间仍存在争议。陈慧慧等 将 与促性腺激素同步添加（预处理），结果显示短期 干预后仅可移植囊胚率升高，卵泡成熟率、卵裂率、优胚率等均无明显改善。田莉等 将预处理时间延长至周，覆盖了级卵泡和颗粒细胞快速生长期，结果显示预处理可以获得更多的优质卵泡，但临床妊娠率无显著改善；赵芳等 根据小窦卵泡线粒体增殖时间，将 预处理延长至周，结果显示相较于短效疗法其各项指标均有所提升，但胚胎着床率及妊娠率仍无统计学优势。有随机对照研究及 分析显示取卵前使用 进行较长时间预处理可以明显提高优质卵子获得率、优质胚胎率，但临床妊娠率、活产率等指标在 预处理周、周、周方案中无明显差异 。因此，关于 最佳使用时间仍需更多的临床数据支持。等指出 可以提高颗粒细胞上 、及 受体密度，且这一作用几乎伴随颗粒细胞生长发育的全过程；等 研究证实通过 信号通路不断促进卵母细胞生长发育。而卵细胞、颗粒细胞的生长发育周期长达 周，该两项研究为延长使用时间提供了进一步的理论支持。临床应用进行长期预处理，长效具有以下优势：（）使用方便：短效用药频繁且多为冻干粉剂，配制相对繁琐；而长效多为水剂，每周次的给药频率使患者依从性更高。（）不良反应少：长效用药次数少，能明显减少注射区域不良反应，具有较高的用药安全性。（）对患者影响小：长效在体内释放缓慢，药物蓄积少，对自体激素分泌节律的影响小，有利于保障患者良好的身体状态。（）整体疗效好：长效 有效血药浓度维持时间长，能提高 类胰岛素生长因子结合蛋白（）轴的效能，促进卵母细胞、颗粒细胞生长发育，改善 治疗效果。在预处理过程中，临床医生多推荐患者于月经周期第天开始，每用药 ，晚上 点皮下注射，配合人体自身 分泌周期以取得更好治疗效果。目前，长效 在辅助生殖领域的运用受到越来越多的重视，其前景值得期待。本研究中例患者均接受长效 预处理 周，之后卵巢功能均得到改善，基础卵泡数增加，卵母细胞质量明显提高；至撰稿时病例成功自然妊娠，常规产检提示宫内胚胎发育良好，病例经 助孕成功分娩一健康女婴。病例在长效 用药过程中发生自然妊娠，根据长效 药物说明书提示既往临床前研究无致畸证据，但目前尚缺乏其用于孕妇及哺乳期妇女的直接安全性数据，因此对该病例应加强孕期随访及监测，必要时可行产前诊断，生殖医学杂志 年月第 卷第期且在以后的临床工作中，应尽量避免此类情况发生。综上，长效 预处理可能有助于改善 患者获卵数、优胚数及妊娠结局；同时，长效 可减少皮下注射次数，提高患者依从性。本病例报道为临床诊疗提供了新思路，但该治疗策略仍需高质量前瞻性随机对照研究加以探讨；如何细化适用人群及个体化用药也需进一步研究讨论。【参考文献】，（）（）（）：，：卵巢储备功能减退临床诊治专家共识专家组，中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组卵巢储备功能减退临 床 诊 治 专 家 共 识 生 殖 医 学 杂 志，：，：，（）：，：，：（），：，：，：，（），：，：，：，：王慧，薛雪，徐礼荣，等 方案联合生长激素对卵巢低储备患者体外受精助孕的影响同济大学学报（医学版），：陈慧慧，卢晓声，杨茹清，等生长激素在无优质囊胚形成患者中的应用研究数理医药学杂志，：田莉，王婷，卢娜，等生长激素不同应用时间对 助孕结局的影响生殖医学杂志，：赵芳，石占荣，朱光丽，等生长激素预处理联合早卵泡期长效长方案在体外受精胚胎移植前次失败患者中的应用中国妇产科临床杂志，：，；，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：编辑：肖晓辉生殖医学杂志 年月第 卷第期