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静脉使用多黏菌素 B 致皮肤色素沉着合并肾功能损害 1 例何 仁 陈 旭 翁丹枫【关键词】多黏菌素 B；皮肤色素沉着；肾功能损害1 病历摘要患者，男，50 岁，体重 70 kg，既往体健。因“头痛伴意识模糊两小时”于 2021 年 9 月 24 日 3：50 入院。入院前两小时患者无明显诱因下突发头痛，伴恶心呕吐数次，呕吐物为胃内容物，伴右侧肢体无力。入急诊时患者意识模糊，无法言语，双眼向右凝视，口角歪斜，右侧肢体无法活动，心电监护示血压 223/119 mm Hg；急诊查头颅+胸部 CT 提示脑干出血，第三脑室欠清，右侧基底节区梗死软化灶，两肺后部局部膨胀不全、实变。急诊予保护性气管插管，注射用盐酸乌拉地尔降压等对症支持治疗。因患者无手术指征，拟“脑干出血、肺部感染”收入 ICU。入科查体：体温 38.5，心率 59 次/min，呼吸 14次/min（机械通气），血压 205/111 mm Hg。患者意识模糊，双侧瞳孔直径约 2 mm，对光反应灵敏；两肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音；心律齐，未闻及病理性杂音；腹软，压痛不配合，四肢刺痛伸直，双下肢无水肿。血常规+CRP 结果：WBC 11.5109/L，中性粒细胞百分比81.9%，PLT 211109/L，Hb 163 g/L，CRP 4.3 mg/L；生化：血钾 3.09 mmol/L，血钠 138 mmol/L，血钙 2.06 mmol/L，葡萄糖 13.60 mmol/L，BUN 4.7 mmol/L，Cr 67 mol/L；降 钙素原（PCT）0.036 ng/mL。血气分析：pH 值 7.39，乳酸 2.3 mmol/L，吸氧量50%，PaO2 196.0 mm Hg，PaCO2 40.3 mm Hg，SaO2 99.3%，碱剩余1.7 mmol/L，实际碳酸氢盐26.3 mmol/L。凝血功能、心肌酶谱、肝功能常规、尿常规均无异常。患者入科后予“注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，每 8 小时 1 次”静脉滴注经验性抗感染，“甘露醇注射液 25 g，每 8 小时 1 次”静脉滴注脱水降颅压，注射用盐酸乌拉地尔 100 mg 微泵静脉推注控制血压，“注射用乙酰谷酰胺 0.6 g，每日 1 次”静脉滴注护脑，以及护胃、化痰、降血糖、镇静镇痛等对症支持治疗。9 月 2528 日，患者病情尚平稳，体温有波动，各炎症指标较平稳，出入量基本平衡，肝肾功能正常。期间痰培养检出全敏感的脑膜炎奈瑟菌和肺炎克雷伯菌。9 月 2930 日，患者气道分泌物多，呼吸困难，予气管切开；复查胸部 CT 示肺部感染较前相仿，两侧胸腔积液新出现。纤维支气管镜检查示左肺下叶、右肺上叶大量黄色黏痰堵塞。10 月 12 日，患者体温高峰明显升高，WBC、CRP、PCT 进行性升高，复查胸部 CT 示肺部感染较前进展，调整抗感染方案为“注射用美罗培南 1.0 g，每 8 小时 1 次”微泵维持。10 月 4 日，患者最高体温 39，WBC、CRP、PCT 居高不下，血培养（双侧需氧）均检出铜绿假单胞菌，仅对阿米卡星、妥布霉素、多黏菌素 B 敏感。因此，调整抗感染方案为“注射用硫酸多黏菌素 B（上海第一生化药业有限公司，50万 U/瓶）75 mg，每 12 小时 1 次”联合“硫酸阿米卡星注射液（浙江诚意药业股份有限公司，2 mL:0.2 g）600 mg，每日 1 次”静脉滴注。10 月 511 日，患者体温波动，肺部痰液较多，多次行支气管镜吸痰治疗，WBC、CRP、PCT 进行性下降。10 月 9 日复查胸部 CT 示两肺散在斑片、结节灶，考虑真菌感染可能，予经验性加用“注射用伏立康唑 200 mg，每 12 小时 1 次”静脉滴注（400 mg，每 12 小时 1 次首天负荷）。期间两次痰培养检出多重耐药铜绿假单胞菌，药敏结果同血培养。10 月 11 日查房，见患者头面部出现皮肤色素沉着，较入院时肤色明显加深，使用 Felix von Luschan 肤色量表进行评估，肤色为 25 色号（图 1）。10 月 1218 日，患者体温仍有波动，肺部痰液较多，多次行支气管镜吸痰治疗，WBC、CRP、PCT 进行性下降。10 月 17 日复查胸部 CT 示两肺多发斑片，结节灶较前有所吸收，结合实验室真菌试验筛查均为阴性，予停用注射用伏立康唑。10 月 18 日查房，见患者双上肢、双下肢皮肤出现色素沉着，双上肢肤色为 29 色号，双下肢肤色为 26 色号（图 2）。期间两次痰培养检出多重作者单位：318000浙江台州市中心医院（台州学院附属医院）药剂科（何仁、陈旭），重症医学科（翁丹枫）通信作者：何仁，Email：hr-33|安全用药|中国乡村医药 2023 年 1 月第 30 卷第 2 期乡村医药202302正文.indd332023/2/1014:27:52DOI:10.19542/ki.1006-5180.006923耐药铜绿假单胞菌，复查血培养阴性。10 月 1925 日，患者体温仍有波动，肺部听诊较前相仿。查体见头面部及双上肢、双下肢皮肤色素沉着，肤色较前明显加深。10 月 26 日，患者最高体温40，复查胸部 CT 示两肺多发结节灶较前缩小，空洞形成。实验室检查示炎症指标仍较高，Cr 水平较前明显升高。再次痰培养结果示泛耐药铜绿假单胞菌，予停用硫酸阿米卡星注射液，加用注射用磷霉素钠 4.0 g、注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 4.5 g，每 8 小时 1 次静脉滴注抗感染治疗。10 月 27 日至 11 月 1 日，患者体温仍有波动，但热峰值明显下降，炎症指标进行性好转。11月 1 日复查胸部 CT，示两肺多发结节灶较前缩小伴空洞消失，结合患者 Cr 水平居高不下，予停用注射用硫酸多黏菌 B、注射用磷霉素钠。11 月 26 日，患者体温仍有波动，但肺部感染较前明显好转，实验室检查示 Cr 水平仍较高。家属考虑患者病情较重，预后较差，于 11 月 6 日自动出院。出院时患者头面部及四肢仍皮肤色素沉着，肤色较深，头面部肤色为 29 色号，双上肢肤色为 29 色号，双下肢肤色为 33 色号（图 3）。出院后 1 周电话随访，家属告知患者已去世，去世时肤色仍较深。图 3出院时患者头面部及四肢皮肤色素沉着2 讨论2.1 多黏菌素概述 多黏菌素为多肽类抗菌药物，是临床用于治疗碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌的主要选择。该类药物对泛耐药的肠杆菌目细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌均有很好的抗菌活性，被推荐用于上述细菌引起的肺部感染、血液感染、中枢神经系统感染等1。多黏菌素 B 主要通过非肾途径清除，在危重症患者中较多黏菌素 E，具有更优的体内药代动力学特征和更低的肾毒性风险，适用于泌尿道感染外的泛耐药革兰阴性杆菌引起的感染2。2.2 多黏菌素 B 致皮肤色素沉着分析 本例患者因颅脑外伤合并肺部感染入院，初期先后予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠、注射用美罗培南抗感染治疗，结合患者体温、各项炎症指标、胸部 CT 变化，提示抗感染效果不佳。在住院治疗第 11 天，出现体温高峰 39、炎症指标居高不下，血培养回报示泛耐药铜绿假单胞菌，予调整抗感染方案为注射用硫酸多黏菌素 B 联合硫酸阿米卡星注射液。用药第 7 天患者头面部出现皮肤色素沉着，较入院时肤色明显加深。用药第 14 天患者四肢皮肤色素沉着新出现，而后肤色日渐加深。临床药师在查房过程中，发现患者皮肤进行性变黑，随即对患者用药进行重整，排除其他合并用药发生皮肤色素沉着的可能性，考虑与多黏菌素 B 相关。该不良反应症状表现与多黏菌素 B 已知的不良反应类型相符合3，根据诺氏药物不良反应评估量表（评分 6 分），关联性评价为“很可能”。多黏菌素 B 引起皮肤色素沉着与日光照射无显著图 1多黏菌素 B 用后头面部皮肤色素沉着图 2多黏菌素 B 用后四肢皮肤色素沉着34|安全用药|中国乡村医药 2023 年 1 月第 30 卷第 2 期乡村医药202302正文.indd342023/2/1014:27:52相关性，可能与累积剂量相关3，可能机制为其引起组胺释放，刺激朗格汉斯细胞增生并使皮肤白介素-6 过度表达，引起黑素细胞活化，使皮肤变黑。皮肤色素沉着作为多黏菌素 B 独特的不良反应，通常在治疗初期好发于头面部，随用药时间延长肤色逐渐加深，并可蔓延至全身多处，停药后缓解较慢，通常需要几个月的时间，目前暂无良好的处理对策。2.3 多黏菌素 B 致肾功能损害分析 本例患者密切监护的过程中，临床药师关注到患者的 BUN 和 Cr 水平在住院治疗的第 33 天开始出现进行性升高。患者用药前肾功能指标正常，用药后感染指标控制可，排除疾病导致患者肾功能不全的影响，考虑药物因素所致。肾功能损害的发生，与硫酸阿米卡星注射液与注射用硫酸多黏菌素 B 的使用存在明显的时间相关性。阿米卡星引起肾功能损害时有报道4，其中高龄、用药疗程长、合并使用强效利尿药等，可使肾功能损害的风险增加5。多黏菌素 B 虽然经非肾途径清除，无需根据肌酐清除率调整给药剂量，但其引起急性肾损伤和影响肾功能的恢复仍值得高度关注6。该药引起肾毒性，可能与在近曲小管上皮细胞重吸收造成的氧化应激有关7。日剂量 150 mg 是多黏菌素 B 发生急性肾损伤的独立危险因素，年龄、体重、肌酐清除率、给药频率、输注时间和联合使用肾毒性药物，均可使肾功能损害的风险显著增加8-9。由于多黏菌素类药物存在异质性耐药现象，在治疗泛耐药革兰阴性菌感染时常需联合用药。本例患者血培养及多次痰培养检出泛耐药铜绿假单胞菌，予注射用硫酸多黏菌素 B 联合硫酸阿米卡星注射液治疗期间出现肾功能损害，予停用硫酸阿米卡星注射液，同时积极护肾治疗，患者肾损害仍进行性加重。根据诺氏药物不良反应评估量表（评分 3 分），多黏菌素 B 关联性评价为“可能”。2.4 小结 本例患者在静脉使用多黏菌素 B 治疗泛耐药铜绿假单胞菌引起的肺部和血液感染时，出现全身多处皮肤色素沉着和进行性肾功能损害。多黏菌素 B 引起的皮肤色素沉着虽然不影响其临床抗感染治疗，但可能会引起患者及家属的心理负担，若因感染的治疗无法中断用药时，医务人员需充分告知该药物特定不良反应，加强沟通与宣教。另外，因临床治疗需要联合用药时，尽可能避免与肾毒性药物同时使用，使用过程中密切监测肾功能指标变化，确保患者用药安全。参考文献1 中国研究型医院学会危重医学专业委员会，中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会.多黏菌素临床应用中国专家共识 J.中华危重病急救医学，2019，31（10）：1194.2 中国医药教育协会感染疾病专业委员会，中华医学会呼吸病学分会，中华医学会重症医学分会，等.中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识 J.中华结核和呼吸杂志，2021，44（4）：292.3 陈玥，买淑霞，温欣茹，等.多粘菌素 B 导致成人皮肤色素沉着的文献分析 J.中国药物应用与监测，2019，16（3）：161.4 闫成，苏彦雷，刘倩.1 例阿米卡星致急性肾功能衰竭患者死亡的原因分析 J.抗感染药学，2021，18（6）：889.5 楚亚萍，崔玉娟，屠春林.使用阿米卡星或依替米星的老年患者肾功能损害危险因素分析 J.临床肺科杂志，2019，24（5）：794.6 李洪英，钟晗，李汉高，等.多粘菌素 B 致急性肾损伤 1 例J.中国药物应用与监测，2020，17（3）：204.7 ZAVASCKI A P，NATION R L.Nephrotoxicity ofPolymyxins：Is There Any Difference betweenColistimethate and Polymyxin B？J.AntimicrobAgentsChemother，2017，61（3）：e02319.8 王妍，陈显成，郭晓芳，等.ICU 重症感染患者发生多黏菌素 B 相关性急性肾损伤的影响因素分析 J.中华危重病急救医学，2020，32（6）：716.9 李颖，邓阳，张毕奎.多黏菌素 B 的药动学和药效