姜黄素固体脂质纳米粒和微胶...表征及体内药动学的比较研究_张心洁.pdf

1386 中草药 中草药 2023 年年 3 月月 第第 54 卷卷 第第 5 期期 Chinese Traditional and Herbal Drugs 2023 March Vol.54 No.5 药剂与工艺药剂与工艺 姜黄素固体脂质纳米粒和微胶囊的制备、表征及体内药动学的比较研究 张心洁，廖洋样，廖 婉*，李 锐*成都中医药大学 西南特色中药资源国家重点实验室，药学院，四川 成都 611137 摘 要：目的 探究固体脂质纳米粒和微胶囊 2 种制剂方法对姜黄素理化表征的影响，并对其在 SD 大鼠体内的药动学行为进行定性定量研究。方法 分别采用薄膜-超声分散法和均质乳化-喷雾干燥法制备姜黄素固体脂质纳米粒（curcumin solid lipid nanoparticles，Cur-SLN）和姜黄素微胶囊（curcumin microcapsules，Cur-MC），并对其外观形态、粒度分布、电位、包封率、载药量和体外释放度进行表征；通过超高效液相色谱串联飞行时间质谱（UPLC-QTOF-ESI-MS/MS）法鉴定 ig 后大鼠血浆中的代谢产物，采用超高效液相色谱串联三重四级杆质谱（UPLC-ESI-MS/MS）法测定血药浓度，比较药动学参数和生物利用度。结果 2 种制剂方法均可显著降低姜黄素的粒径，使其均匀分布，Cur-SLN 和 Cur-MC 的平均粒径分别为（184.37.9）、（415.310.3）nm，电位分别为（48.10.9）、（16.40.4）mV，Cur-SLN 和 Cur-MC 可将姜黄素的体外释药率从原料药的 51.12%分别提高至 87.79%和 83.02%。ig 后大鼠血浆代谢物主要为姜黄素及其葡萄糖醛酸化代谢物（curcumin glucuronide，Cur-glu），与游离姜黄素（free curcumin，Cur-F）组相比，2 种水溶姜黄素制剂的药时曲线下面积（AUC0t）、达峰浓度（Cmax）等药动学参数显著提高，Cur-SLN 组姜黄素和 Cur-glu 的相对生物利用度分别增加 4.31 和 4.63 倍，Cur-MC组分别增加 3.19 和 2.73 倍。结论 2 种制剂均可显著提高姜黄素的口服吸收生物利用度，且固体脂质纳米粒优于微胶囊。关键词：姜黄素；葡萄糖醛酸化代谢物；固体脂质纳米粒；微胶囊；药动学；薄膜-超声分散法；均质乳化-喷雾干燥法；超高效液相色谱串联飞行时间质谱；超高效液相色谱串联三重四级杆质谱；生物利用度 中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253-2670(2023)05-1386-11 DOI:10.7501/j.issn.0253-2670.2023.05.005 Curcumin solid lipid nanoparticles and microcapsules:Comparative study on preparation,characterization and pharmacokinetics ZHANG Xin-jie,LIAO Yang-yang,LIAO Wan,LI Rui State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources,School of Pharmacy,Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,Chengdu 611137,China Abstract:Objective To investigate the effect of solid lipid nanoparticles and microcapsules on the characterization of curcumin,and qualitatively and quantitatively study their pharmacokinetics in SD rats.Methods Curcumin solid lipid nanoparticles(Cur-SLN)and curcumin microcapsules(Cur-MC)were prepared by film-ultrasonic dispersion method and homogenization emulsification-spray drying method,respectively.And then their appearance morphology,particle size distribution,potential,entrapment efficiency,drug-loading capacity and in vitro release were characterized.The metabolites in the plasma of SD rats were identified by ultra-high performance liquid chromatography-tandem time-of-flight mass spectrometry(UPLC-QTOF-ESI-MS/MS).And then the plasma concentration was determined by ultra-high performance liquid chromatography-tandem triple quadruple rod mass spectrometry(UPLC-ESI-MS/MS)to compare pharmacokinetic parameters and bioavailability.Results Both methods can significantly reduce the particle size of curcumin and make it evenly distributed.The mean particle size of Cur-SLN and the Cur-MC respectively were (184.3 7.9)and(415.3 10.3)nm,and the potential were(48.1 0.9)and(16.4 0.4)mV,respectively.Cur-SLN and Cur-MC 收稿日期：2022-08-21 基金项目：国家自然科学基金项目（82073994）；四川省科技厅科技项目（2020JDJQ0049）作者简介：张心洁，女，硕士研究生，研究方向为中药化学有效成分与质量标准应用研究。E-mail:*通信作者：廖 婉，女，博士，教授，主要从事中药炮制工艺与机制、中药药剂研究。E-mail: 李 锐，男，博士，教授，主要从事中药化学分析、质量控制及体内代谢研究。E-mail: 中草药 中草药 2023 年年 3 月月 第第 54 卷卷 第第 5 期期 Chinese Traditional and Herbal Drugs 2023 March Vol.54 No.5 1387 can increase the in vitro release rate of curcumin from 51.12%of suspension to 87.79%and 83.02%.The plasma metabolites of rats after ig are mainly curcumin and curcumin glucuronide(Cur-glu).Compared to free curcumin(Cur-F)group,the pharmacokinetic parameters of area under curve(AUC0t)and maximum concentration(Cmax)of experimental group were significantly improved.And the relative bioavailability of curcumin and Cur-glu of Cur-SLN was increased by 4.31 and 4.63 times,and that of Cur-MC was increased by 3.19 and 2.73 times,respectively.Conclusion Both formulations can observably enhance the oral absorption bioavailability of curcumin,and Cur-SLN is superior to Cur-MC.Key words:curcumin;curcumin glucuronide;solid lipid nanoparticles;microcapsules;pharmacokinetics;film-ultrasonic dispersion;homogenization emulsification-spray drying;UPLC-QTOF-ESI-MS/MS;UPLC-ESI-MS/MS;bioavailability 姜黄为姜科植物姜黄 Curcuma longa L.的干燥根茎，姜黄素是姜黄的主要活性成分之一，是一种以1,7-二芳基庚二烯为基本骨架的多酚类化合物1，具有抑菌抗炎、抗氧化、抗肿瘤、护肝利胆、抗阿尔兹海默症和免疫调节肠道菌群等药理作用2-9，且无明显不良反应，可广泛应用于医药领域和食品产业。然而，由于姜黄素水溶性差、口服吸收少、首过效应强、生物利用度低等缺陷10-11，严重限制其临床应用与产品开发。因此，研制新型给药系统、开发前体药和联合佐剂12，以期提高姜黄素口服吸收率和生物利用度，是近年来姜黄素的研究热点。固体脂质纳米粒（solid lipid nanoparticles，SLN）是以天然或合成的固体脂质为载体材料，采用薄膜-超声分散、乳化蒸发-低温固化、高压均质等制备方法，将生理相容性较好的药物包裹或内嵌于类脂核中，制成粒径在 11000 nm 的固态胶粒13-14；微胶囊是采用复凝聚、界面聚合、喷雾干燥等方法，将芯材物质包裹在天然或合成高分子材料的壁材中，形成具有半透性或密封性囊膜的药库型微粒15-16。这 2 种制剂方法都能较高程度地避免药物与外界环境的接触，提高药物的稳定性和水溶性，增加药物的靶向性和缓释性，是目前解决姜黄素等难溶性药物生物利用度低的重要手段。本研究采用薄膜-超声分散法制备姜黄素固体脂质纳米粒（curcumin SLN，Cur-SLN），采用均质乳化-喷雾干燥法制备姜黄素微胶囊（curcumin microcapsules，Cur-MC），通过比较 2 种姜黄素制剂的理化表征和 SD 大鼠体内药动学行为，综合评价2 种制剂方法，对提高姜黄素生物利用度的作用，为姜黄素制剂方法选择提供依据。1 仪器与材料 1.1 仪器 FA2204 型电子分析天平，上海衡平仪器仪表厂；YRE-201D 型旋转蒸发仪，予华仪器有限公司；SB-5200DT 型超声波清洗器、XHF-DY 型高速分散器，宁波新芝生物科技有限公司；TX-10 型超高压微射流均质机，加拿大 ATS 有限公司；B-290 型喷雾干燥机，瑞士 Buchi 有限公司；Regulus-8100 型场发射扫描电子显微镜（SEM）、H-7800 型透射电子显微镜（TEM），日本日立公司；Litesizer 500 型激光粒度仪，奥地利 Anton Paar 公司；Ultimate 3000型高效液相色谱仪，美国 Thermo 公司；3H16RI 型冷冻离心机，湖南赫西仪器有限公司；QL-901 型涡旋混合机，其林贝尔仪器公司；DN-12A 型氮吹仪，上海比朗仪器有限公司；X500R QTOF