静脉溶栓24_h内使用替罗...支动脉梗死的有效性和安全性_李冬梅.pdf

脑血管疾病静脉溶栓 24 h 内使用替罗非班对不稳定穿支动脉梗死的有效性和安全性李冬梅陈超李弘何静远赵名扬(华北理工大学附属医院神经重症科，河北唐山063000)摘要 目的评价临床症状不稳定的穿支动脉梗死患者在静脉溶栓 24 h 内应用替罗非班的有效性和安全性。方法临床症状不稳定的穿支动脉梗死患者在静脉溶栓 24 h 内接受(替罗非班组)或不接受替罗非班(非替罗非班组)治疗。主要有效性评价指标为溶栓后早期神经功能恶化(END)，即在溶栓后48 h 内出现责任动脉再闭塞 美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分增加2 分或 NIHSS 肢体分增加1 分 或症状波动;溶栓后症状波动次数占发病后总波动次数的百分比;脑卒中 90 d 改良的 ankin 量表(mS)为 0 1 分(良好预后)及 0 2 分(功能预后)的比例;安全性评价指标为颅内出血。结果连续纳入的 499 例阿替普酶静脉溶栓的急性脑梗死患者中 181 例头颅影像证实为穿支动脉梗死，其中 34 例临床症状不稳定;替罗非班组16 例，非替罗非班组18 例。患者均未出现颅内出血。替罗非班组 END、溶栓后症状波动次数百分比与非替罗非班组相比，差别有统计学意义(P0.05)。与非替罗非班组相比，替罗非班组再闭塞率较低、90 d 良好功能预后率及较好功能预后率较高，但差异均无统计学意义(P0.05)。结论不稳定的穿支动脉梗死静脉溶栓 24 h 内使用替罗非班有利于改善近期预后，且用药安全。关键词 穿支动脉梗死;溶栓治疗;替罗非班;早期神经功能恶化中图分类号 743.32 文献标识码 A 文章编号 1005-9202(2023)03-0520-04;doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2023.03.003基金项目:河北省卫生计生委项目(20180785)通信作者:陈超(1984-)，男，主治医师，硕士，主要从事疾病控制研究。第一作者:李冬梅(1984-)，女，副主任医师，硕士，主要从事神经系统疾病临床研究。穿支动脉主要包括供应基底节内囊区的豆纹动脉、Heubner 返动脉、脉络膜前动脉、大脑前动脉和前交通动脉的纹状体分支，供应丘脑的丘脑膝状体动脉及供应脑干的脑桥旁中央动脉。发生在穿支动脉供血区孤立的急性梗死称为穿支动脉梗死。形成这种梗死灶的病因和病理可以是载体动脉的粥样斑块、血栓或夹层堵塞了穿支，也可以是穿支动脉粥样硬化或动脉终末端脂质玻璃样变。因载体动脉粥样硬化斑块导致穿支动脉开口部狭窄或闭塞、载体动脉的粥样斑块延伸至穿支动脉开口处、穿支动脉起始部的微动脉粥样硬化这 3 种病理形式引起的穿支动脉梗死称为穿支动脉粥样硬化疾病1。穿支动脉粥样硬化疾病病变在穿支动脉近端，所致脑梗死直径多在 15 30 mm，是有临床症状的穿支动脉梗死的主要病理类型。由于穿支动脉具有走行迂曲、路径较长且供血区缺乏侧支循环代偿等特点，穿支动脉梗死症状容易波动，易出现早期神经功能恶化(END)，短期预后不佳2，3，且症状反复发作可能导致永久性神经功能缺损，长期预后差。针对穿支动脉梗死潜在的病理生理学机制国内外学者实施了包括溶栓、抗凝、双联口服抗血小板药物、升高血压或积极静脉补液扩容等不同的治疗方案，但目前还没有证实有效的策略。静脉溶栓虽能暂时改善神经功能缺损症状，但溶栓后症状恶化比例仍高。本文探讨了静脉溶栓后 24 h 内使用替罗非班治疗症状不稳定的穿支动脉梗死的有效性及安全性。1材料与方法1.1研究对象前瞻性收集 2016 年 1 月至 2019年 12 月在华北理工大学附属医院接受阿替普酶静脉溶栓治疗的穿支动脉梗死患者。患者需满足如下标准:(1)接受阿替普酶 0.9 mg/kg 静脉溶栓治疗;(2)病程中出现2 次神经功能缺损症状的波动;(3)入院 48 h 内的头核磁弥散加权成像(DWI)或CT 上有与临床表现相关的皮质下孤立梗死灶。排除以下情况:(1)有皮质受累的症状(如忽视、失用、失语、凝视、意识障碍等)或头颅影像学表现为皮质受累;(2)明确为颅内大血管病变引起的进展性脑卒中。(3)有房颤等心源性栓塞的证据。1.2分组方法患者均入院后接受阿替普酶(爱通立，20 mg/支、50 mg/支，勃林格殷格翰制药有限公司)总量 0.9 mg/kg 静脉溶栓治疗，其中 10%的剂量 1 min 内静脉推注，其余剂量在 60 min 内持续静脉泵 入。均 接 受 阿 托 伐 他 汀 钙 片(立 普 妥，20 mg/片，辉瑞制药有限公司)40 mg 口服 1 次/d、丁苯酞氯化钠注射液(石药恩必普，25 mg 0.9 g/100 ml，石药集团恩必普药业有限公司)25 mg 静点 2 次/d025中国老年学杂志 2023 年 2 月第 43 卷治疗。替罗非班组溶栓完毕后复查头 CT 无出血，接受注射用盐酸替罗非班(山东新时代药业有限公司)总量 12.5 mg 静脉泵入，初始以 0.3 mg 团注，后以 0.3 mg/h 维持泵入。与替罗非班重叠2 4 h启动阿司匹林肠溶片(拜阿司匹灵，100 mg/片，拜耳医疗保健制造公司)0.1 g(21 d)联合硫酸氯吡格雷片(波立维，75 mg/片，Sanofi Winthrop Industrie)75 mg(90 d)双抗治疗。非替罗非班组患者在溶栓24 h 后查头 CT 无出血启动同上双抗治疗。1.3基线资料描述其人口学特征，血管危险因素，发病到溶栓的时间，溶栓前血压、血糖水平，溶栓前美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分，头磁共振成像(MI)上病灶的部位。由 2 名主治以上级别的医师判定责任动脉，如有不同结论，另请高级职称医生共同讨论后决定。1.4近期预后指标记录溶栓后症状波动、责任动脉再闭塞及 END 事件。记录溶栓结束后症状波动的次数及从发病到出院时间段内症状波动的总次数，计算出每位患者溶栓后的波动次数占总波动次数的百分比(以下简称溶栓后波动比例)。溶栓后波动比例=溶栓结束后症状波动的次数/自发病以来到出院为止症状波动的总次数。责任动脉再闭塞定义为在溶栓后临床症状改善的情况下，除外出血和其他部位新发梗死及恶性脑水肿等明确病因，导致 NIHSS 总分增加2 分或 NIHSS 肢体分增加1分，并短时间(通常是 24 h)内不再出现临床症状减轻的过程。症状波动定义为发病后出现症状好转(NIHSS 下降2 分或 NIHSS 肢体分下降1 分)，又短时间(通常 24 h)内症状加重(NIHSS 增加2分或 NIHSS 肢体分增加1 分)的过程。溶栓后END 定义为溶栓后出现责任动脉再闭塞或症状波动。1.5远期预后指标发病 90 d 后评估患者改良的ankin 量表(mS)评分，记录 mS 0 1 分(良好预后)，0 2 分(功能预后)的人数。1.6安全性评价记录颅内出血，包括症状性颅内出血及非症状性颅内出血。1.7统计学分析采用 SPSS22.0 进行独立样本 t检验、非参数秩和检验，Fisher 精确检验。2结果2.1临床特征分析连续纳入的 499 例阿替普酶静脉溶栓的急性脑梗死患者中 181 例头颅影像证实为穿支动脉梗死，其中 34 例临床症状不稳定。34例患者年龄 32 76 岁，男 25 例。最常见的危险因素是吸烟(19 例)，其次是高血压(17 例)、饮酒(11例)、高胆固醇血症(11 例)和糖尿病(10 例)。入院NIHSS 评分 2 15 分，症状波动次数 2 11 次。累及内囊-基底节区 26 例，脑桥 7 例，丘脑 1 例。责任动脉依次为大脑中动脉深穿支、脉络膜前动脉、脑桥旁中央动脉和丘脑穿通动脉。替罗非班组 16 例，非替罗非班组 18 例。两组临床基本信息差异无统计学意义(P0.05)。见表 1。2.2预后分析表 1替罗非班组和非替罗非班组基线特征(xs)组别n年龄(岁)男性n(%)高胆固醇血症n(%)高血压n(%)糖尿病n(%)吸烟史n(%)饮酒史n(%)入院 NIHSS评分 M(P25，P75)，分从发病到溶栓的时间(min)溶栓前收缩压(mmHg)替罗非班组1654.811.4 13(81.3)3(18.8)8(50.0)2(12.5)11(68.8)7(43.8)7.5(3.5，10.0)131.885.3 151.319.9非替罗非班组 1860.311.1 12(66.7)8(44.4)9(50.0)8(44.4)8(44.4)4(22.2)5.0(3.0，8.3)184.8105.1157.917.8Z、t 或 2/P 值1.433/0.162/0.448/0.110/1.000/0.063/0.154/0.1800.763/0.463 1.604/0.119 1.029/0.331组别n溶栓前舒张压(mmHg)血糖(mmol/L)受累部位内囊基底节n(%)脑桥n(%)丘脑n(%)责任动脉大脑中动脉深穿支 n(%)脉络膜前动脉n(%)脑桥旁中央动脉 n(%)丘脑穿通动脉 n(%)替罗非班组1688.216.97.12.313(81.3)3(18.8)0(0.0)9(56.3)4(25.0)3(18.8)0(0.0)非替罗非班组 1894.823.87.72.613(72.2)4(22.2)1(5.6)8(44.4)5(27.8)4(22.2)1(5.6)t 或 2/P 值0.921/0.364 0.723/0.4751.028/1.0001.200/0.7532.2.1近期预后两组在溶栓完毕时症状改善、溶栓后 48 h 出现再闭塞比例及 NIHSS 评分差异无统计学意义(P0.05)。48 h 有症状波动、溶栓后波动比例、溶栓后 END 比较差异有统计学意义(P 0.05)。见表 2。2.2.2远期预后出院 90 d 时 24 例达到良好预后，30 例达到功能预后，替罗非班组与非替罗非班组差别无统计学意义(P0.05)。无患者出现不良预后。见表 2。2.3安全性分析患者均未出现脑出血。125李冬梅等静脉溶栓 24 h 内使用替罗非班对不稳定穿支动脉梗死的有效性和安全性第 3 期表 2替罗非班组和非替罗非班组预后比较 M(P25，P75)组别n溶栓完毕 NIHSS评分(分)溶栓完毕时症状改善 n(%)再闭塞n(%)溶栓后症状波动 n(%)溶栓后波动比例(%)溶栓后 ENDn(%)mS=0 1 分n(%)mS=0 2 分n(%)替罗非班组161 0(0 0，3 0)13(81 3)2(125)9(563)292(00，475)9(563)14(876)15(93 8)非替罗非班组 182 0(0 0，4 3)12(66 7)8(444)17(94 4)500(383，875)17(944)10(555)15(83 3)Z 或 2/P 值0 851/0.395/0.448/0.063/0.0123339/0.001/0.012/0.063/0.6043讨论脑梗死后 END 的常见原因有症状性颅内出血、脑梗死复发、恶性脑水肿等。穿支动脉梗死相关END 的确切机制不明，除上述原因外，还可能与局部血栓形成、局部血脑屏障破坏、水肿、损伤和兴奋性毒性相关4。Seners 等5发现不明原因的 END可能与血栓迁移有关。END 尚缺乏统一定义，衡量END 程度的评分工具、严重程度的标准及 END 发生的时间窗在不同研究的界定有所不同。本文假定END 是由缺血引起的神经系统功能恶化，需除外如颅内出血、脑梗死复发、恶性脑水肿或癫痫等明确病因6。考虑到穿支动脉梗死病灶较小，入院 NIHSS评分较低，本文对 END 定义延用 Kim 等7的研究，即 END 为静脉溶栓后 NIHSS 评分相较于溶栓后最好的神经功能状态评分增加2 分，并参考 Ber-berich 等8研究，即 END 为溶栓后 NIHSS 总分增加3 分或 NIHSS 肢体分增加2 分或症状波动。以往研究发现，穿支动脉梗死患者 END 的发生率为 17%75%2，3。未进行溶栓治疗的轻型脑卒中(NIHSS5 分)END 的发生率为 41%9。