介孔二氧化硅纳米粒在药物输送领域中的应用_欧阳先进.pdf

中国医药导报 2 0 2 3 年 1 月第 2 0 卷第 3 期综述CHINA MEDICAL HERALD Vol.20 No.3 January 2023介孔二氧化硅纳米粒（m e s o p o r o u s s i l i c a n a n o p a r-t i c l e s，M S N s）一般5 0 0 n m，由于具有有序介孔结构、比表面积大、孔隙大小可调的特点而引起广泛关注。介孔二氧化硅在多个领域显现出广泛的应用价值，如药物输送 1、生物成像 2、生物传感 3、生物催化 4、支架工程 5 等。介孔二氧化硅负载药物后可有效提高药物在体内的生物利用度，增加药物靶向性，负载荧光分子后可清晰观测到药物在细胞内部转运路径。因此，介孔二氧化硅在肿瘤、糖尿病、成像等领域表现出广泛的应用前景。此外，由于介孔二氧化硅表面易于修饰，使药物在体内的环境刺激释放成为可能。随着研究的深入，介孔二氧化硅作为基质材料的多功能刺激响应纳米载体在药物控释领域的研究取得了巨大进步 6。本文从介孔二氧化硅表面是否被修饰介绍其在药物控制释放领域的应用。1表面未经修饰的MSNs对药物控制释放的影响多药耐药蛋白对药物的外排作用是药物输送过程的主要屏障之一。J i a 等 7 将紫杉醇和中药抗癌成分负载进介孔二氧化硅，有效克服了多药耐药蛋白对药物的外排作用。X i o n g 等 8 构建了双药负载脂质纳米颗粒用于控制药物的释放。F e3O4 m S i O2-D O X磁性纳米粒子，在外加磁场的作用下可有效诱导癌细胞凋亡，促进介孔二氧化硅在靶向药物载体等领域的应用 9。2表面被修饰的MSNs对药物控制释放的影响介孔二氧化硅作为药物载体在生理条件下药物突释效果明显。将功能分子修饰到介孔二氧化硅表面，可提高药物靶向性，增加介孔二氧化硅环境刺激响应性，有效避免药物的突释现象。采用纳米阀门的方法可实现介孔二氧化硅对药物分子的控制释放。根据纳米阀门的组成和形状不同，可分为有机小分子、无机纳米粒子、环状分子等。2.1有机小分子在无机纳米粒子表面修饰具有刺激响应功能的官能团封堵 M S N s 内部的药物，通过细胞内外环境的介孔二氧化硅纳米粒在药物输送领域中的应用欧阳先进康旭郭婷婷刘悦萍常明明北京农学院生物与资源环境学院，农业农村部华北都市农业重点实验室，北京 1 0 2 2 0 6摘要 介孔二氧化硅纳米粒具有有序的介孔结构、比表面积大、表面易于修饰及较高的胶体稳定性，在药物靶向治疗和控缓释领域受到越来越多的关注。作为药物载体，未经修饰的介孔二氧化硅具有比较明显的“突释”作用，通过在其表面修饰有机小分子、无机纳米粒子及环状分子等可有效提高药物释放效率，有利于改善体系稳定性和生物相容性，促进介孔二氧化硅纳米粒在药物输送领域的进一步应用。关键词介孔二氧化硅纳米粒；刺激响应给药；靶向给药；控制释放中图分类号 R943文献标识码 A文章编号 1673-7210（2023）01（c）-0059-04D O I：1 0.2 0 0 4 7/j.i s s n 1 6 7 3-7 2 1 0.2 0 2 3.0 3.1 3Application of mesoporous silica nanoparticles in drug deliveryOUYANG XianjinKANG XuGUO TingtingLIU YuepingCHANG MingmingC o l l e g e o f B i o s c i e n c e a n d R e s o u r c e s E n v i r o n m e n t,B e i j i n g U n i v e r s i t y o f A g r i c u l t u r e,K e y L a b o r a t o r y o f U r b a n A g r i c u l t u r e i nN o r t h C h i n a,M i n i s t r y o f A g r i c u l t u r e a n d R u r a l A f f a i r s，B e i j i n g1 0 2 2 0 6,C h i n aAbstract M e s o p o r o u s s i l i c an a n o p a r t i c l e s w i t ho r d e r e dm e s o p o r o u s s t r u c t u r e,l a r g es p e c i f i cs u r f a c ea r e a,e a s ys u r f a c em o d i f i c a t i o n,a n dh i g hc o l l o i d a l s t a b i l i t y h a v e a t t r a c t e dm o r e a n dm o r e a t t e n t i o ni nt h e f i e l do f d r u g t a r g e t e dt h e r a p y a n dc o n t r o l l e d-r e l e a s e.A s a d r u g c a r r i e r,u n m o d i f i e dm e s o p o r o u s s i l i c a h a s a r e l a t i v e l y o b v i o u s“s u d d e nr e l e a s e”e f f e c t,b ym o d i f y i n g s m a l l o r g a n i c m o l e c u l e s,i n o r g a n i c n a n o p a r t i c l e s,a n d r i n g m o l e c u l e s o n i t s s u r f a c e,t h e d r u g r e l e a s e e f f i c i e n c y c a nb ee f f e c t i v e l yi m p r o v e d,w h i c hi s b e n e f i c i a l t oi m p r o v et h es t a b i l i t ya n db i o c o m p a t i b i l i t yo f t h es y s t e m,a n dp r o m o t et h ef u r t h e r a p p l i c a t i o n o f m e s o p o r o u s s i l i c a n a n o p a r t i c l e s i n t h e f i e l d o f d r u g d e l i v e r y.Key words M e s o p o r o u s s i l i c a n a n o p a r t i c l e s;S t i m u l i-r e s p o n s i v e d r u g d e l i v e r y;T a r g e t e d d r u g d e l i v e r y;C o n t r o l l e d-r e l e a s e基金项目 北京市自然科学基金项目（2 1 7 4 0 7 1）；北京市教委科研计划一般项目（K M 2 0 1 8 1 0 0 2 0 0 0 1）。作者简介 欧阳先进（1 9 9 7-），女，北京农学院生物与资源环境学院 2 0 2 1 级生物与医药专业在读硕士研究生；研究方向：药物输送系统与生物制剂研究。通讯作者 常明明（1 9 8 2-），女，博士；研究方向：药物输送系统与生物制剂研究。59综述中国医药导报 2 0 2 3 年 1 月第 2 0 卷第 3 期CHINA MEDICAL HERALD Vol.20 No.3 January 2023刺激，实现药物释放。葡萄糖酸改性胰岛素引起环磷酸腺苷的连续传送刺激胰岛素分泌 1 0。M a l 等 1 1 将香豆素修饰在 M S N s 表面，当表面被照射 3 1 0 n m以上的紫外光时，香豆素形成二聚体，将药物封装在介孔材料内部；当照射波长低于 2 5 0 n m时，二聚体解聚释放药物，该动态可逆过程实现了光控药物释放。L i u 等 1 2 在 M S N s 表面引入伯胺和仲胺官能团，实现了药物的p H响应控制释放。P a n 等 1 3 利用 M S N s 表面原位合成超薄 Z I F-8 膜，可在酸性内溶酶体中分解并触发 s i R N A和化学治疗药物在细胞内的释放，从而显著增强对耐药癌细胞的治疗效果（图 1）。C h a n g 等 1 4 采用聚多巴胺对负载去郁敏的 M S N s 表面进行修饰，设计得到 p H敏感的 M S N s 控释给药体系，同时聚多巴胺自身对肿瘤组织具有良好的光热治疗效果，为肿瘤组织的靶向治疗提供了新的思路（图 2）；G u o 等 1 5 在此基础上，通过 M S N s 负载甲氨蝶呤通过局部经皮给药的方式治疗类风湿性关节炎，治疗效果更加稳定（图 3）。图1超薄ZIF-8膜封装的介孔二氧化硅siRNA和药物释放模拟图13M S N s：介孔二氧化硅纳米粒；D E S：去郁敏；P D A：聚多巴胺图2MSNs-DES-PDA示意图及透射电镜图142.2无机纳米粒子对 M S N s 表面修饰巯基 D N A和银纳米粒子，将药物封装在介孔内部，当该体系遇到谷胱甘肽时，银纳米粒子脱落，实现谷胱甘肽响应药物控制释放 1 6。硼酸酯键在介孔二氧化硅表面修饰超顺磁性四氧化三铁，通过 p H值变化实现介孔开关的可逆切换 1 7。同样，氨基对纳米介孔二氧化硅表面进行功能化修饰后，以 C D 4 4 为靶向受体实现对结肠癌的治疗 1 8。将顺磁性 G d2O3与 D O X共同加载到 M S N s 中，制备得到 p H敏感和高性能 M R成像功能的治疗型纳米载体 1 9。石墨烯量子点和 M S N s 组成的 G Q D s-M S N s 复合纳米颗粒可监测载体的细胞内定位和药物从载体的释放途径，并具有对 p H和温度依赖的释放行为 2 0。L i u 等 2 1 采用缩醛官能团将金纳米粒子键接到 M S N s 表面，制备具有 p H响应性的药物控制释放体系（图 4）。图4金纳米粒子通过缩醛封装于介孔二氧化硅表面制备的pH敏感门控系统212.3环状分子环状分子通过与其他分子相互作用，可实现介孔二氧化硅纳米载药体系的进一步功能化。目前，引入环状分子的方法主要有两种：一种是在介孔二氧化硅表面修饰小分子；另一种是通过具有刺激相应性的基团将环状分子连接在介孔二氧化硅表面。通过组装具有环境刺激响应功能的环状分子封闭介孔二氧化硅，在控制药物释放的同时提高了药物靶向性。例如，由于肿瘤和炎症组织比正常组织和血液中的酸性更强，靶细胞内较低的 p H值被用于触发 p H敏感药物分子从介孔二氧化硅体系内的释放 2 2，在介孔二氧化硅表面修饰-环糊精分子并将阿霉素封装在体系内部，在 p H较低的肿瘤细胞内阿霉素迅速从体系中释放出来 2 3。将介孔二氧化硅表面进行琥珀酸-乳球蛋白修饰后，药物在胃部被封闭在介孔二氧化硅里，p H响应部分在小肠部精准释放药物 2 4。将-环糊精分子引入邻苯二酚，酸性条件下硼酸酯键水解及葡萄糖与苯硼酸较强的结合力，实现了 p H和葡萄糖双重相应控制药物释放 2 5。此外作为介孔二氧化硅的纳M T X：甲氨蝶呤；P D A：聚多巴胺图3MTX-mSiO2PDA控释给药系统释药过程示意图1560中国医药导报 2 0 2 3 年 1 月第 2 0 卷第 3 期综述CHINA MEDICAL HERALD Vol.20 No.3 January 20