结直肠癌伴腹膜转移治疗的研究进展_徐璐.pdf

结直肠癌伴腹膜转移治疗的研究进展 通讯作者，：南京 南京医科大学第一附属医院肿瘤科徐 璐，孙 婧【摘 要】结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是与癌症相关死亡的第四大常见原因。转移性疾病仍然是结直肠癌死亡的主要原因，除了淋巴和血源传播途径外，结直肠癌还会引起肿瘤细胞的腹腔传播，最终导致腹膜癌。随着各种治疗的进展，转移性结直肠癌患者的预后明显改善，但对伴有腹膜转移的患者疗效并不理想。最近越来越多的研究表明，肿瘤细胞减灭术（）和腹腔热灌注化疗（）可使结直肠癌伴腹膜转移患者受益，预后较好，腹腔内加压气溶胶化疗（）、新辅助化疗、短距离辐射等新型疗法也相继出现。本文就结直肠癌伴腹膜转移的治疗研究进展作一综述。【关键词】结直肠癌；腹膜转移；肿瘤细胞减灭术；腹腔热灌注化疗；腹腔内加压气溶胶化疗；治疗进展中图分类号：.文献标识码：文章编号：（），：，：【】，（）（），（），【】；结直肠癌（）是全球第三常见的恶性肿瘤，到 年，占全球癌症发病率的，占癌症死亡的.，约 的结直肠癌患者同时发生腹膜转移，超过 的患者首次也是唯一一次发生转移。腹膜是仅次于肝脏的第二大转移部位，同时也是大约 的结直肠癌患者中唯一转移性疾病部位。几项治疗转移性结直肠癌患者的大型试验的亚组分析发现，与仅肝或肺转移的患者相比，腹膜转移患者的生存率更差。原因可能与 对于腹膜转移患者的病灶不敏感，同时，不同于肝转移和肺转移，腹膜转移的患者缺少局部治疗方式。最近，有研究表明肿瘤细胞减灭术（，）与术中腹腔热灌注化疗（，）相结合可提高结直肠癌伴腹膜转移患者的生存率。对于结肠癌伴腹膜转移的患者，住院治疗的原因相差很大，超过半数（）的患者入院原因是癌症相关症状的结果，的入院是癌症治疗并发症造成的。个最常见的入院原因是发烧 感染（）、无差别腹痛（）和胃肠道阻塞（），而入院选择何种治疗是一直以来探讨的问题。自 等于 年开始进行腹膜恶性肿瘤诊治研究以来，联合 目前被认为是提高结直肠癌伴腹膜转移患者生存率的一种有效治疗模式。本文将对结直肠癌伴腹膜转移的治疗研究进展作一综述，为未来的临床研 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，究提供参考。外科治疗.影像学的术前评估 影像学评估是手术前的重要准备工作，等进行的研究发现 和 都可以在术前准确地预测腹膜癌指数（，），与 相比，术前 成本更低、成像时间更短，更能为患者所接受。但对于分辨结直肠癌伴腹膜转移能否行 上，比 更有效。等研究发现 在腹膜植入物中的灵敏度和特异度均为，而注射 的 灵敏度仅为。在临床上，对腹膜转移的评估要优于。.结直肠癌伴腹膜转移的肿瘤负荷评估.对腹膜肿瘤负荷程度进行充分评估，它描述了 个解剖部位，将腹腔分为 个区域，小肠分为另外 个区域。根据肿瘤病变的大小，每个区域的得分为 分：无明显病变，计 分；肿瘤.，计 分；肿瘤.，计 分；肿瘤 或肿瘤融合，计 分。因此，最大可能得分为 分。在 及以下的患者才可以接受，肿瘤细胞减灭完整度（，）评分为 的患者生存期可以达到 个月。这一指标尽管与预后呈显著相关性，但腹膜扩散模式对复发和生存的影响并未考虑在内。等进行的研究引入了散在腹膜扩散（）模式这一概念，结果显示 组的中位无病生存期（）为.个月，而成簇腹膜扩散（）组为.个月，组的中位总生存期（）为.个月，而 组的中位 未达到，差异均有统计学意义。组患者表现出更差的 和，与 水平无关。是独立于 的结直肠癌伴腹膜转移患者的预后预测因素。不仅与肝实质受累相关，并且常与 突变相关。这些研究发现，对生存的影响不仅仅与高肿瘤负荷有关，而且与潜在的侵袭性生物学表型如 突变也有密切的关系。可联合 与 两个指标进行评估，以选择适合患者治疗的最佳方案。.腹膜表面疾病严重程度评分（，）根据腹膜累及的严重程度对患者进行分层，分为 个等级，包括症状、和原发肿瘤组织学。无症状计 分，轻微症状计 分，严重症状计 分；计 分，在 之间计 分，计 分；、淋巴结阴性、无淋巴管和血液侵犯计 分。最后分期根据 项分数总和来确定，一共分为四期，期：分，期：分，期：分，期：分。期患者比期患者预后好，在进行 和 联合治疗后，是被广泛使用的预测结直肠癌腹膜转移患者生存率的临床评分。该评分基于术前的临床病理学特征，但不考虑肿瘤的任何分子特征，例如 基因。而在一个来自 个中心 例患者的国际多中心验证队列中，基因被纳入到预测指标中，无 突变患者的 年生存率为：期.、期.、期.和期；有 突变的患者 年生存率为：期.、期.、期.和期。目前新评分 被广泛应用于评估术前。.是一个复杂的手术，包括腹膜切除术和切除受累内脏，目的是消除所有宏观腹膜疾病。在这种治疗模式上，外科医生要尽可能实现完全的，的完全性是通过 评分来评估，与术后有残余宏观肿瘤组织的患者相比，手术完成后无宏观肿瘤的患者预后更好，分表示无可见残留肿瘤，分表示残余肿瘤结节.，分表示残余肿瘤结节在.之间，分表示残余肿瘤结节.，其中（无可见残余肿瘤）和（.残余肿瘤结节）被认为是完全性。等回顾性分析了 年至 年间收集的结肠癌伴腹膜转移患者的病例资料，与行完全性 的患者相比，不完全切除患者的 明显更差（.个月.个月），同时 联合或不联合腹腔内热疗用于结直肠癌腹膜转移治疗的疗效正在改善，由此表明 显著改善了结直肠癌伴腹膜转移患者的预后，所以对结直肠癌伴腹膜转移的患者应常规考虑进行手术治疗。而 等通过一项随机的期研究表明，在有结直肠癌伴腹膜转移高危因素的患者中行二次手术并辅助奥沙利铂 并不能提高患者的。与 不同，旨在靶向消灭残留的微观病变。在 世纪 年代首次尝试 联合，腹膜内给药允许将更高浓度的化疗药物输送到腹膜病灶，全身毒性较小，实验结果表明癌细胞对 范围内高热的影响更敏感，进而加速细胞死亡，并且轻度高热可增强药物的细胞毒性并使药物渗透到肿瘤病灶内，。与单独使用基于奥沙利铂的全身化疗相比，添加 联合 治疗可改善结直肠癌伴腹膜转移患者的 和无进展生存期（），在 后加用，最常用的药物包括丝裂霉素、奥沙利铂和铂类等，一般来说，可以在开腹和关腹两种情况下进行，一是关腹情况下 使用丝裂霉素 ；另一种在 前 静脉输注 氟尿嘧啶（）和 亚叶酸钙，再通过封闭式（）或开放式（）腹部技术 输注奥沙利铂 ，。通过一项回顾性研究，我们发现 中使用丝裂霉素 组的中位 为 个月，而使用奥沙利铂 组的中位 未达到 个月，同时接受奥沙利铂 治疗的患者较接受丝裂霉素 治疗的患者术后并发症发生率增加，特别是腹膜内感染、尿路感染和肠无力等。荷兰 等进行的随机对照试验表明，与单纯全身化疗比较，接受 和（丝裂霉 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，素 或奥沙利铂）后辅助全身化疗（亚叶酸钙）患者的生存期显著改善（中位：.个月 .个月，.）。法国学者设计了一项前瞻性随机多中心期试验（），比较（奥沙利铂）全身化疗（）与 全身化疗（），中位随访.个月后，联合 组的中位 为.个月，未联合 组的中位 为.个月，差异无统计学意义（.）。联合 组的中位无复发生存期为.个月，未联合 组的中位无复发生存期为.个月，差异无统计学意义（.），同时还发现 组的中位 几乎是 年荷兰期试验中 联合 组的两倍。影响 联合 治疗结肠癌伴腹膜转移患者预后的因素还有很多，除了 评分、评分、基因突变及 等，以下因素也和预后相关：淋巴结受累状况（淋巴结受累越多，预后越差）、直肠原发肿瘤（直肠原发性导致腹膜转移的存活率明显低于结肠原发性）、肝转移、级并发症的发生。级并发症主要包括胰腺炎、气管炎、呼吸衰竭、结直肠吻合口狭窄、吻合口渗漏、肺栓塞、深静脉血栓和血液毒性。目前没有足够的证据支持性别、新辅助化疗、肿瘤分化、环细胞组织学及 所用药物与预后有明显联系，。患者的选择也尤为重要，广泛的小肠或肠系膜受累以及除了 评分为 分或 分的大容量腹膜疾病被认为是 的绝对禁忌证，而同步肝转移和（影像学检查或剖腹探查）被认为是相对禁忌证，。因此，为了提高患者生存率，行 建议选择 分、无严重并发症、中分化肿瘤、无腹外转移、不超过 个可切除的外周肝转移、无广泛性肠病、无胆道或输尿管梗阻、分 分及 的患者。腹腔内加压气溶胶化疗（，）的目标是消除所有宏观疾病，是作为根除微转移的辅助手段。与 的联合使用，仅适用于高度选择的手术可切除的腹膜转移患者。与 不同，是目前正在开发的一种针对不可切除的腹膜转移患者的治疗方法。与传统的腹腔内化疗（，）相比，使腹腔局部浓度更高。与全身化疗相比，的治疗方式可在腹膜中提供更高浓度的化疗药物，但在体循环中化疗药物是低浓度的，从而避免了全身给药的不良反应。有两种腹腔内方案：顺铂与阿霉素联用或奥沙利铂单药治疗，至少以 周的间隔进行 次 手术。等进行的回顾性研究证实 联合贝伐珠单抗治疗结直肠癌伴腹膜转移是有效的，但潜在的临床效益需更多临床研究进一步深入探讨。等通过回顾性研究证实不可切除的结直肠癌伴腹膜转移患者中，基于奥沙利铂的 联合术中注射 和亚叶酸钙（）的安全性和可行性似乎与单独使用 相似，但并未证实 的显著临床效益，必须在更大规模的研究中去评估。等进行的回顾性研究证实，对高度选择的患者进行重复的 治疗与全身化疗后，和 治疗成为可能。全身化疗 联合 显著改善了结直肠癌伴腹膜转移患者的预后，但在不可切除患者中，新辅助化疗及 可能成为更好的治疗方法，新辅助化疗（，）方案包括（、亚叶酸钙、奥沙利铂）、（、亚叶酸钙、伊立替康）、（卡培他滨、奥沙利铂）、（卡培他滨、伊立替康）、（伊立替康、替吉奥）和（替吉奥、奥沙利铂）等。周思成的一项回顾性研究证实对于死亡率相对较低且发病率可接受的结直肠癌伴腹膜转移患者，在 前予以 是安全可行的。等进行的 分析发现，术前接受 的结直肠癌伴腹膜转移患者相比于未接受 的结直肠癌伴腹膜转移患者，围手术期的发病率和死亡率没有显著增加，、年无病生存率和 年生存率无明显差异，但 年生存率、年无病生存率均有明显改善，但确切的临床效益有待更多的前瞻性临床研究证实。同时，可作为重新评估 后 的有效检查技术。辅助化疗一般在 和 后 周开始。等的 分析证实 联合全身化疗具有可行性，未来选择单用全身化疗还是全身化疗联合 的双向治疗仍是需要重点探讨的方向。靶向治疗靶向治疗可以通过直接抑制细胞增殖、分化和迁移来对癌细胞起作用。在亚洲人群中，、突变是结直肠癌腹膜转移的关键突变。、的突变与结直肠癌腹膜转移无明显相关性。合并 野生型的腹膜转移结直肠癌患者，与单独化疗相比，西妥昔单抗和帕尼单抗联合化疗可延长患者的中位 个月。表皮生长因子受体（，）是细胞增殖、分化和存活的关键因素，而有 的结直肠癌伴腹膜转移患者有 或 序列突变，但尚无有效的靶向治疗。（）的扩增存在于近 的转移性结直肠癌患者和 的 和 野生型肿瘤患者中，是表皮生长因子受体家族的成员，等研究显示 受体是转移性结直肠癌患者有希望的靶标，然而，迄今为止，尚未批准任何疗法用于该患者群体。等进行的一项期试验证实曲妥珠单抗在难治 阳性转移性结直肠癌的标准治疗中可改善患者的客观缓解率，未来曲妥珠单抗能否作为结直肠癌腹膜转移患者的标准治疗还需更多研究证实。慢性血管生成是癌症的标志，维持血管生成的能力已被证明对多阶段肿瘤的发生具有功能上 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，的重要性，实体瘤的生长、维持和转移取决于新血管的产生，贝伐珠单抗作为一种靶向血管的单抗被应用到转移性结直肠癌患者的一线和二线治疗中。等进行的一项随机期研究证实与 单药治疗相比，联合贝伐珠单抗可改善转移性结直肠癌患者的。新进展.预后的变量 前文已提及了一些对结直肠癌腹膜转移患者的预后影响因素，年 年会的一项研究通过对收集的结直肠癌腹膜转移患者进行标准化的临床治疗，结果发现低腹膜肿瘤负荷的患者 最高（个月），印戒细胞亚型患者 最低（个月），所以将诊断时的 分期、组织学亚型、定量腹膜肿瘤负荷（评分）和内脏受累等设计成一组独立影响结直肠癌伴腹膜转移患者手术切除后生存率的临床变量，这一变量可作为临床医师选择治疗方式的标准。.人源肿瘤类器官模型（）转移性结直肠癌患者的治疗选择有限，年 年会提出 这一新的概念，是从新鲜肿瘤组织活检中培养的自组