利益相关者视角下生物类似药互换使用国际经验借鉴与启示_丁丽曼.pdf

Chinese Health Resources，November 2022，Vol.25，No.6http:/688利益相关者视角下生物类似药互换使用国际经验借鉴与启示丁丽曼1，吴晶21.浙江中医药大学，浙江 杭州 311402；2.天津大学，天津 300702【摘要】选取美国和欧盟生物类似药监管历程作为研究对象，搭建利益相关者框架分析美国和欧盟在生物类似药互换使用管理过程中的职责分配与激励机制。美国和欧盟药品管理部门均建立了推动生物类似药可互换使用体系，并将可互换决定权限下放。美国食品药品监督管理局（FDA）/欧洲药品管理局（EMA）、卫生系统/支付方、医生和患者协会是推动生物类似药可互换使用的重要利益相关者。美国通过调整报销支付方式以及与患者的有效沟通实现激励；欧盟则综合运用了利益分配机制、配额和跨利益相关者的患者沟通实现生物类似药使用和互换使用激励。与美国将生物类似药可互换进行严格的政策规制相比，欧盟更倾向于将其作为一个科学和医学问题，在促进生物类似药使用和互换使用方面激励机制也更加多元化。推动我国生物类似药互换使用需要建立和完善药物警戒系统、医生培训和患者教育等配套政策体系，明确各利益相关方职责，建立基于按病种分值付费（DIP）的财务激励、基于医生教育的非财务激励机制。【关键词】生物类似药biosimilar；可互换性interchangeability；利益相关者stakeholder；激励机制incentive mechanism【引用】丁丽曼，吴晶.利益相关者视角下生物类似药互换使用国际经验借鉴与启示J.中国卫生资源，2022，25（6）：688-694.【作者简介】丁丽曼，讲师，博士，主要从事卫生政策评估与药物经济学研究，【通信作者】吴晶，【中图分类号】R945；R19 【文献标志码】A 【文章编号】1007-953X（2022）06-0688-07生物类似药发展本文链接 http:/doi.org/10.13688/ki.chr.2021.220693生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的治疗用生物制品1。作为生物药的技术迭代，生物类似药正成为全球生物经济领域新的增长点，其在提高患者生物药可及性、缓解付费方财政压力等方面的潜在价值已经得到诸多发达国家认可。随着2019年中国第一款生物类似药批准上市，我国也正式加入生物类似药研发和临床推广使用行列。截至2022年9月，我国获批生物类似药数量达到21个（美国38个，欧盟80个）2，然而临床利用却并不充分，多数人（包括医生、药师、护士，政策制定者和患者等）对生物类似药临床使用和可互换依然保持中立态度3。在我国药品集中采购（以下简称“集采”）制度性、常态化要求下，2022年广东省药品集采联盟首次将生物类似药纳入集采目录4，而可互换使用作为集采和推动临床应用的基础，截至目前尚未有相关规定出台。面临集采，中国生物类似药可互换应该如何推动？应该构建怎样的配套政策体系？在众多利益相关者中，生物类似药互换使用激励机制该如何构建？这都是迫在眉睫需要面对和思考解决的问题。美国与欧盟作为生物类似药监管、报销和使用较早的国家与地区，拥有全球最大生物类似药市场，已经积累了丰富的监管经验。现从利益相关者视角，围绕生物类似药与原研药互换使用问题，以欧美国家为例，从可互换性概念、可互换性问题利益相关者之间的政策框架、决策职责、激励机制等角度深入剖析，为完善我国生物类似药使用和可互换使用的监管，推动生物类似药临床推广和使用提供政策以及具体操作层面的建议。1生物类似药可互换性概念解析生物类似药可互换使用打破了生物药市场垄断的格局，在降低政府和患者费用负担的同时可提高患者的药物可及性。然而，可互换性（interchangeability）作为一个管理概念，不同国家和地区对其内涵、行为主体和具体操作方法的界定存在着显著差异。虽然欧盟有生物类似药更早上市（2005年）的管理经验，但美国却是全球第一个（2010年）明确提出此概念的国689中国卫生资源 2022年11月 第25卷 第6期http:/家，直到2017年欧盟可互换性概念才正式被确认。1.1美国生物类似药可互换性内涵2010年，美国在修订 公共健康服务法案 （Pub-lic Health Service Act,PHSA）过程中明确提出：可互换性是指已被证明符合PHSA第351（k）（4）条所述标准的生物制品，在没有临床医生介入条件下替代原研药5。随后在2014年发布的“紫皮书”中明确了可互换生物类似药管理机制，即对于“紫皮书”中列出的可互换品种，药师可以在州法律允许条件下无须最初处方医生确认即可用其替代参照药5。由此可见，美国生物制品可互换行为执行主体仅有药师。截至目前，美国所有50个州和华盛顿已经通过法律允许药师在特定情况下发放可互换生物类似药，但医生已经注明“按处方发药”（dispense as written,DAW）或“医疗需要品牌药”（brand medically necessary）的情况除外6。1.2欧洲生物类似药可互换性2017年6月，欧洲药品管理局（European Medi-cines Agency,EMA）首次提出可互换概念：在有同样临床效果前提下，将一种药物换成另外一种药物的可能性，包括用一种生物类似药置换原研药（反之亦然）或者将一种生物类似药换作另外一种。根据互换行为主体的不同，可互换（interchangeable）包括可转换（switching）和可替换（substitution）两种情形：可转换行为主体是处方医生，其可以根据治疗需要进行转换；可替换执行主体是药师，指在没有咨询处方医生前提下药师在药房分发一种可互换的生物制品。虽然EMA明确了可互换性的内涵，但实际上各国药品管理部门才是可互换决策主体7，EMA科学委员会（EMAsscientificcommittees）会将评估信息发布在EMA网站上，为成员国提供决策支持。截至2011年，在欧盟28个成员国中，有9个国家完全禁止药师自行替换8，6个国家采用了限制性替换政策，只有6个国家（奥地利、爱沙尼亚、法国、拉脱维亚、荷兰、波兰）允许药师在某些条件下替换9，而德国直到2019年才开始允许药房层面自动替换，并且医生有权在处方中勾选禁止替换选项10-11。2利益相关者框架下决策职责和激励政策利益相关者理论认为，在政策执行过程中，各利益相关方行为受其角色定位、利益诉求和自身优劣势的影响，政策目标推进与实现需保障各方利益达到均衡状态12。据此本研究将影响生物类似药可互换实现的政策制定部门（包括药品监管部门和医疗卫生/医疗保险支付方）、临床处方决策者及其组织（如医生、医师协会组织）和受生物类似药互换影响的个体及其群体（如患者和患者协会）界定为利益相关者。2.1欧盟可互换性利益相关者框架欧盟EMA 2005年确定了生物类似药管理路径，2006年首个生物类似药审批上市。截至2022年9月，欧盟市场上已经有80个生物类似药在售13，超过了世界上任何一个国家和地区。在生物类似药监管领域，欧盟作为探索先驱曾为美国和世界卫生组织等提供经验借鉴，因此在监管理念、规制方法等方面，美国和欧盟有一定的相似性。2.1.1欧洲药品管理局欧洲大多数药品的上市评审和许可都是通过EMA集中程序完成的，但对于生物类似药是否可以互换使用则由各个成员国自行决定（EMA没有任何推荐方案）。对此，多数成员国家（如挪威）认为进一步可互换临床研究也是没有必要的，更不应该通过法律进行过多的约束，而应将监管关注点放在药物警戒上14。为此，欧 盟建 立了强有力药物警戒（pharma-covigilance）系统，主要目的在于追溯生物类似药使用过程中可能存在的风险。在药物警戒法规中，EMA把生物类似药和新生物药均认定为需要特殊监测的药品，并且要求在说明书和标签中加黑色倒三角警示，鼓励医患群体报告可疑药物不良反应15。在生物类似药宣传方面，EMA和欧洲委员会（European Commission,EC）专门发布了指南，帮助医疗专业人员了解生物类似药的科学和监管常识16。与此同时，EMA采用官方发布药物评估记录的方式来实现向患者和医生告知生物类似药产品信息的职能。在欧洲获批的每种药物评估记录都会被公布出来，患者、医生以及所有其他相关人员均可通过官方途径获取所有数据及相关信息17。2.1.2成员国药品监管机构在欧盟生物类似药可互换的总体原则下，各成员国药品监管机构也并未将药品可互换问题上升到类似美国法律监管高度。在挪威，药品管理机构（Norwegian Medicines Agency,NMA）官方立场认为，不仅从参照药到生物类似药转换（switching）是安全的，而且在基于同一个参照药生物类似药之间转换也是安全的14。法国药品安全局（Agence Nationale de Scurit du Chinese Health Resources，November 2022，Vol.25，No.6http:/690Mdicament et des Produits de Sant,ANSM）在 2013年12月已将允许生物类似药自动替换写进社会保障预算法。自此，法律中允许用仿制药替代原研药的条款被修改以扩大到生物类似药，即允许药师在特定条件下进行生物类似药自动替换，其条件是新开始一个疗程治疗，并且处方医生没有将处方标记为“不可替代”（non-substitutable）18。2017年下半年，ANSM进一步放松了对生物类似药替代的限制，即：虽然原则上不提倡患者在一个疗程中从原研药转换为生物类似药，但在患者知情同意并且治疗效果被密切监控的情况下，这个转换也是被允许的19-20。2.1.3成员国医疗保险支付方欧盟各成员国全民医疗保险制度普遍较为完善，基于生物类似药的价格优势，各国付费方（卫生部、医疗保障局或商业保险公司）纷纷推动最有价值生物药（best-value biologics,BVB）或最具成本效果药品报销，如爱尔兰和英国均出台了BVB的选择标准，其他国家（如比利时、芬兰、法国、葡萄牙、西班牙和瑞典）虽然没有出台具体标准，但在组织医院采购过程中也考虑了除价格之外的其他标准。收益分配（benefitsharing）机制被很多国家采用21。2.1.4欧洲医师和患者协会生物类似药在临床实践中的应用很大程度上取决于医疗服务提供方和患者的接受程度。有研究22认为，除了缺乏可感知的激励外，医生和患者接受度低主要是因为对生物类似药的认识不足和相关知识缺乏。对此，德国医师协会和疾病基金会定期组织论坛和培训，向医生普及生物类似药专业知识，同时，医师协会还积极推动将生物类似药写入临床诊疗指南20。与医生不同，患者是一个庞大而分散的目标群体，并且缺乏对生物类似药相关知识主动深入了解的动机，只有当他们面对疾病和药物选择时，才会关注与生物类似药相关的争论。各国患者通常会借助各类渠道了解相关知识，而患者协会作为患者依赖的信息源，通常在医师和科学协会的协助下被作为一个讨论复杂问题的平台，与患者教育类项目一起完成针对患者的知识普及22。2.2美国可互换利益相关者框架2010年3月，美国正式发布 生物制品价格竞争与创新法案（Biologics Price Competition and Innova-tion Act,BPCIA），以满足生物制品在审批、可互换使用和费用支付等方面的特殊监管要求23。2.2.1美国食品药品监督管理局（FDA）BPCIA创新地提出生物类似药三方面监管策略，并授权FDA推动。一是为生物类似药和可互换性生物制品许可建立351（k）简化申请程序（biosimilars pathway）；二是首次对创新生物制品给予独占期；三是创建上市前专利诉讼处理框架即专利舞蹈（patent dance）24，使得FDA对生物类似药的审评过程不会因为专利诉讼而暂停25。这些举措为生物类似药上市和可互换认定建立了科学和法律的标准。BPCIA实施后，FDA又相继出台了系列法规和技术指南，指导业界开展生物