酒精性肝病_高沿航.pdf

，（）：，（）：，（），（），（）：，：；：，：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，；，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：！；（）：，（）：，：（）（收稿日期：）（本文编辑：钱燕）酒精性肝病高沿航作者单位：长春吉林大学第一医院肝胆胰内科酒精性肝病（，）是全球备受关注的公共卫生问题。目前，全球酒精消耗整体呈现上升趋势，从 年全球 岁及以上人群纯酒精消费量为 、年为 ，预计到 年将会增至 。全球饮酒人数也高达 亿之多，过度饮酒者约 亿，酒精性肝硬化代偿期患者约 万，失代偿期患者约 万人，酒精相关肝细胞癌（，）患者约 万人，相关死亡患者占全球总死亡患病人数的。在过去 年间，随着我国经济快速发展带动了酒精消耗的增加。从 年至 年，我国 岁及以上人群人均纯酒精消耗量增长了，根据 年 统计报告显示为，高于全球平均水平 ，由此导致我国近年来 的发病及病死率情况也呈迅速增长趋势。长期慢性饮酒所导致的严重肝脏疾病负担以及全身其他DOI:10.14000/ki.issn.1008-1704.2023.01.030肝脏 年月第 卷第期系统的多器官损害，尤其是恶性肿瘤发生引人注目。如何加强对过度饮酒人群及 人群的早期筛查，如何开展更为深入的机制探索为后续的临床诊断及治疗提供理论支撑，一直以来都是热点难点领域。在辞旧迎新之际，现对既往一年间 领域较具代表性的成果从疾病负担、机制探索、诊断、治疗等四个方面进行回顾，温故知新，期待在新一年中有更多的进步。一、疾病负担全球超过 的肝脏疾病负担与过度饮酒有关，亚太地区拥有全球一半以上的人口，同时覆盖了全球 的肝病相关死亡病例，但亚洲地区 的流行特征尚缺乏系统描述。我国学者对近 年亚洲地区 的流行特征开展系统评价和 分析。结果显示，的总体患病率为 （：、），男性 （：）高于女性 （：）；随着时间的推移从 年的 （：）显 著 增 加 至 年 的 （：）。在 例肝硬化病例中，占比为 （，）。在 例 病例中，病因占比为 （：，）。不同地域的肝硬化和 中酒精病因的占比存在显著差异。其中肝硬化病例中酒精性病因占比最高的是印度 （：），其 次 为 韩 国 （：）、日 本 （：）。中国、新加坡、马来西亚和以色列四国或地区肝硬化中 病因占比接近，约为 （，）。亚洲地区肝硬化病例中酒精性病因占比最低的国家是伊朗和土耳其 （：），这可能与这两个国家的人多信奉禁止饮酒的伊斯兰教有关。病例中酒精性病因占 比 最 高 的 也 是 印 度 （：），其 次 为 新 加 坡 （：），日本 （：，），中国等五国 病例中 因占比最低，约为 （：）。可能与、感染所致的 较多有关。随着我国、防治取得较好效果，相关肝硬化和 占比可能会进一步升高。综上，亚洲人群 患病率、肝硬化和 中酒精相关病因占比低于西方国家人群。然而，在 世纪过去的 年间，患病率随时间推移呈现不断上升趋势，成为亚洲慢性肝病的主要原因之一。来自瑞士一项以人群为基础的全国性队列研究显示，例经肝活检证实的 患者在肝脏特异性病死率、心脑血管疾病相关病死率以及恶性肿瘤病死率等方面均显著高于一般人群。长期饮酒所导致的恶性肿瘤疾病负担引人注目，在 例包括各个疾病阶段的 患者中，的 年累积发生率为 ，全身各系统癌症 年累积发生率为 ；进一步，在酒精性肝硬化的群体中，年累积发生率增加至，全身各系统癌症 年累积发生率为 。疾病负担日益沉重的一个重要原因在于这一特殊患者群体对因治疗的复杂性和艰巨性。目前，全球范围内降低酒精消耗的策略包括征税、减少供给及限制促销；同时，从社区卫生中心开始即早期筛查过度饮酒人群和 患病人群。社会因素 的 变 迁 也 会 显 著 影 响 的 患 病 率 和 病 死 率。自 年月开始，随着 在欧美的大流行，居家、隔离、失业、医疗挤兑以及对疫情的恐惧等诸多因素导致因酒精性肝炎和肝硬化失代偿以及酒精相关慢加急性肝衰竭住院患者显著增加。经模型预测 大流行后的、年间，酒精消耗量、酒精相关病死以及失代偿期肝硬化发生率都呈现上升趋势。二、发病机制 发病机制复杂，目前尚存诸多未知领域，炎症与免疫、肠道微生态及宿主遗传易感性等方面近年颇受关注。白细胞介素（）是一种促纤维化、促炎症的细胞因子，对实质细胞和上皮细胞具有较高毒性。在一项包括 例酒精性肝炎（，）患者、例肝硬化患者及 名健康志愿者的队列中测定 血清浓度和组织表达水平，并在另外一个独立的患者队列中重复了前述结果（）；体外研究中，将原代人肝细胞暴露于酒精。对酒精喂养的野生型小鼠，用中和性小鼠 受体抗体（抗 ）治疗，并监测反映 严重程度的标记物。结果显示，血清浓度及肝脏表达水平随肝病严重程度的增加而升高，以患者多见。在多变量 回归中，血清水平高于 是代偿性和失代偿性肝硬化患者无移植生存的终末期肝病独立危险因素。在小鼠中，酒精诱导的肝脏炎症的严重程度与肝脏 和 表达的增强相关。在体内和体外实验中，抗 降低了致病信号通路（细胞外信号调节激酶，端激酶，氧化酶），并保护肝细胞和小鼠肝脏免受酒精诱导的炎症和损伤。肝细胞中致病性 信号通路在 发病机制中起重要作用，可作为无移植生存的独立预后因素，阻断 信 号 可 能 是 治 疗 人 类 ，特 别 是 的 一 种 治 疗 选择。近年，肠道微生态促进 发生、发展的影响是研究热点领域。长期饮酒破坏肠道的机械性、化学性、生物性等屏障，导致“肠漏”，进而促进内毒素血症、真菌毒素血症以及肠脑病等诸多并发症的发生。饮酒频率是影响微生物群变异的重要因素，使用同位素 标记乙醇，宏基因组学和元转录组学在酒精喂养和灌胃小鼠模型中探索了酒精代谢对肠道微生物群的影响。通过元转录组学发现，肠道菌群对酒精喂养的反应是通过激活乙酸的异化实现的，而不是通过直接代谢乙醇。血液乙酸浓度在饮酒期间升高，通过补充三乙酸甘油增加系统乙酸水平，未发现对肝脏疾病有任何影响，但在小鼠模型中可诱导类似于慢性酒精喂养的肠道微生物群改变，与乙醇相关的肠道微生物群变化是乙酸水平升高的伴随效应。宿主遗传易感性对于全面认知 发生、发展具有重要意义。酒精性肝硬化患者 发生年风险高达，部分宿主遗传 风 险 因 素 已 被 确 定，鉴 定 酒 精 性 肝 硬 化 患 者 发 生 ，新易感位点将在肿瘤的二级预防中发挥作用。来自德国、奥地利、瑞士、意大利和英国招募酒精性肝硬化和 患者（例）及非 对照组（例），纳入一项采用病例对照设计的两阶段全基因组关联研究；另外设立一个包括 名过度饮酒但无肝病证据的验证队列，以控制酒精滥用产生的关联效应。中的 变异和 中的 变异之前与酒精性肝硬化患者 风险增加相关，在全基因组意义上得到证实。在联合荟萃分析中，（端粒酶逆转录酶）中一个新的位点 （）也与 风险降低相关，具有全基因组显著性（，（）。在校正性别、年龄、体质指数和型糖尿病后，这 种 保 护性关 联 仍 然 显 著（，（）。中 （）的携带与白细胞端粒长度增加相关（）。这项工作明确了 中的 作为酒精性肝硬化患者发生 的保护性因素。三、诊断不同于非酒精性脂肪性肝病（），一直缺乏较为完善 的 组 织 学 分 级 和 分 期 系 统。组 织 病 理 学 组（）开发并验证了一种可用于 临床和全组织学谱系分析的分级和分期系统，并在 名跨国队列患者中评估了其预后效用。在这一系统中，将脂肪变性、活动性（肝细胞损伤和小叶中性粒细胞浸润）以及胆汁淤积的半定量评分来描述 分 级。引 起 的 脂 肪 性 肝 炎 的 组 织 学 诊 断（，）是基于肝细胞气球样变和小叶中性粒细胞的存在。纤维化分期采用了临床研究网络非酒精性脂肪性肝病分期系统和 分期系统，反映 纤维化的类型和程度。从无纤维化到严重肝硬化，有个 纤维化阶段（）。在整个研究队列中，长期预后与活动级别、胆汁淤积以及肝硬化严重程度相关。在失代偿 中，短期不良预后与活动级别、和胆汁淤积相关（、和 ），而在代偿 中，和严重纤维化肝硬化与无失代偿生存相关（和 ）。在多变量分析中，严重肝硬化在整个队列中成为预测长期生存的独立组织学因子。严重肝硬化和 被认为是失代偿性 短期生存的独立预测因子，也是代偿性 无失代偿生存的独立预测因子。分级和分期系统是一种具有可重复性以及可预测预后的体系，可用于评估 疾病活动性和纤维化程度。虽然上述分析能够有力推动 的系统性评估，但目前尚缺乏有关 从从未失代偿的 （）到危及生命的失代偿表型的多维度的差异性研究。通过建设国际性多中心观察性队列 患者的回顾性队列（）和 患者的前瞻性队列（），从临床、组织学和分子特征等几个方面揭示两种疾病表型背后的故事。在平衡两组年龄和平均酒精摄入量等基线指标后，患者的天冬氨酸氨基转移酶丙氨酸氨基转移酶比值高于 患者，谷氨酰转肽酶水平低于 患者；患者表现出严重的肝衰竭和病死率增加，的年病死率为，为。组织学上，两组患者脂肪变性程度、气球样变程度和细胞周围纤维化程度相似，而进展期纤维化、小体、胆汁淤积、严重中性粒细胞浸润和胆管反应在 患者中更为常见。转录组分析显示，与 组相比，两种表型均存在严重的基因失调，的特征是参与微粒体和免疫反应的基因表达失调，而 的疾病发展导致参与肝细胞重编程和胆酸代谢的基因明显失调。综上，在酒精摄入量相当的情况下，患者与 患者相比，肝功能水平不佳。胆汁淤积、严重纤维化和胆管反应是 的显著特征，同时出现更为显著的基因表达失调。多种组学检测技术的发展积极助力 机制及诊断研究。利用肝脏血浆配对蛋白质组学方法来推断分子 病理生理学特征，探索血浆蛋白质组学在 名受试者（名对照和 例 患者）中的诊断和预后能力，其中有 人进行了肝活检的组织学评估。基于质谱（）的蛋白质组学工作流程，在较短的周测量时间内分析了所有血浆样本和 份肝脏活检。在血浆和肝活检组织中，组代谢功能下调、纤维化相关信号和免疫反应上调。机器学习模型识别出的蛋白质组学生物标志物面板比现有的临床检测更准确地检测出显著的纤维化（：，准确度：）和轻度炎症（：，准确度：）（，），在预测未来肝脏相关事件和全因死亡率方面具有良好的准确性，指数分别为 和 。基于该诊断模型在研究和炎症队列中所显示出的良好性能，为未来将 作为肝病常规检测奠定了基础。作为代谢性肝病，代谢风险因素对疾病进展（尤指纤维化）的影响不容忽视。如在代谢风险因素基础上叠加遗传易感性，是否可进一步增加酒精性肝硬化的发生风险？目前，尚不能识别这类高风险人群，利用新近开发的遗传风险评分可尝试回答上述问题。该评分体系包括两个危险因素 糖尿病和高遗传风险评分，同时具备已知高遗传风险评分及糖尿病的过度饮酒者，酒精性肝硬化的发生风险增加超过 倍，使用这个评估系统可在高危患者中对酒精性肝硬化进行早期和个性化管理。胰岛素抵抗是 患者肝纤维化阶段和肝脏炎症的最强预测因子，遗传易感性进一步加剧了这种风险。四、治疗 新药临床试验长期以来进展迟缓，白介素（）在治疗重症酒精性肝炎方面进入临床试验阶段令人兴奋。与此相关的进展中，口服聚乙二醇化 样受体（）配体可通过诱导肠道 ，改善 。是单链 的模式识别受体，其激活可防止肝纤维化。在 小鼠模型中，小鼠慢性酒精摄入诱导肝脏脂肪变性、损伤和炎症，缺乏加重了这些影响，激动剂 对 小鼠模型的治疗作用。口服 具有良好的耐受性，防止肠道屏障破坏和细菌易位，从而抑制乙醇诱导的肝损伤、脂肪变性和炎症。此外，处理上调了肠道上皮抗菌肽 和 的表达，通过肝脏 年月第 卷第期分别减少和增加拟杆菌和乳酸菌的数量来调节微生物群。同时，可上调肠道白细胞介素（）的表达。缺失可消除 对酒精诱导的肝脏和肠道损伤的保护作用，肠道 是 介导的保护作用的重要媒介。信号在小鼠模型中发挥保护作用，配体 具有治疗 的潜力。与重症酒精性肝炎（）疾病进展相比，等待新药成功上市的喜 悦 略 显 漫 长。基 于 现 有 的 药 物 治 疗 手 段，面 对 大 量 患者无法实现戒酒个月即走向死亡的现实，早期肝移植进入了医生的视野。尽管已有前瞻队列证实，与戒酒满个月的择期失代偿性酒 精 性 肝 硬 化 患 者 相 比，早 期 肝 移 植 的 患者并未增加复饮的几率、也未减低移植物存活的几率，