抗LGI-1抗体阳性边缘叶脑炎1例_徐明蔚.pdf

抗 LGI1 抗体阳性边缘叶脑炎 1 例徐明蔚1，李萌1，郑金腾1，徐庆2(1牡丹江医学院;2牡丹江医学院附属红旗医院，黑龙江牡丹江157011)摘要:目的探讨边缘叶脑炎的临床特点，以提高该病的诊断治疗水平。方法收集 1 例抗 LGI1 抗体阳性边缘叶脑炎病例的临床表现、影像学、免疫抗体检测资料，结合文献复习进行讨论。结果患者男性，58 岁，因“头晕、记忆力减退 7 d”入院。经完善头颅 MI、脑电图、脑脊液等检查，发现血清及脑脊液抗 LGI1 抗体阳性。诊断为抗 LGI1 抗体阳性边缘叶脑炎。给予皮质激素与大剂量丙种球蛋白联合治疗后症状改善，随访患者治疗有效。结论抗 LGI1 抗体阳性相关边缘叶脑炎有其特有的临床特点，激素联合免疫治疗可明显改善患者预后。关键词:边缘叶脑炎;抗 LGI1 抗体;自身免疫性脑炎中图分类号:741文献标识码:A文章编号:10017550(2023)01011003基金项目:牡丹江医学院附属红旗医院红旗基金项目(2019HQ09)作者简介:徐明蔚(1995)，女，硕士研究生，住院医师，研究方向:脑小血管病认知障碍。通讯作者:徐庆，副主任医师，研究方向:脑小血管病临床研究。边缘叶脑炎(Limbic encephalitis，LE)是一种罕见的副肿瘤综合征之一，发病率低，青少年至中老年均可发病，男性多于女性，以近记忆力损害、精神行为异常和癫痫发作为特点，现将我院 2021 年 4 月诊治的 1 例 LGI1 抗体阳性的边缘叶脑炎病例总结分析，以期提高临床对此类疾病的诊治。1临床资料11现病史患者丁某，男性，58 岁，2021 年 4 月10 日患者活动后出现头晕伴恶心，头晕呈阵发性昏沉感，每次发作约 56 min，发作频率较频繁，伴双下肢不自主抖动，不敢走路，伴全身冷汗、视物模糊，伴耳鸣，且患者发现记忆力下降，表现为近日遗忘较为突出。遂患者就诊于当地医院，行头部 CT、DWI、MA 等检查后未见异常。4 月16 日患者自觉头晕、记忆力减退逐渐加重，头晕呈持续昏沉感，记忆力减退表现为不能回忆当天发生的事，经别人提醒可回忆起，为求进一步诊治遂来我院，急诊以“脑血管病”收治入院，发病期间患者无发热、咳嗽、咳痰，无腹泻、腹痛病史，精神状态差、情绪不稳定。12既往史既往患者有高血压病史 40 年，血压最高达 200/120 mmHg，口服卡托普利 25 mg/d，血压控制在 150/90 mmHg;腔隙性脑梗死病史 3 年;否认糖尿病病史;否认肝炎、肺结核病史;否认食物、药物过敏史;预防接种按计划进行。13个人史及家族史患者出生于黑龙江省，无长期外地居留史，无疫水接触史。平素饮食规律，无吸烟、饮酒史，无家族遗传病史。14入院查体查体:体温 363，血压 133/103mmHg，心率 112 次/min，律齐，腹软。神经系统查体:意识清，语言正常，构音正常，记忆力、计算力减退(MOCA:16 分、MMSE:18 分)，双侧瞳孔等大同圆，对光反射存在，眼球各个方向活动自如，无中枢性面、舌瘫，左侧肢体肌力 5 级，右侧肢体肌力 5 级，双侧肌张力正常，双侧肢体腱反射(+)，粗测针刺痛觉未见异常，双侧肢体轮替试验正常，闭目难立征阴性，双侧指鼻试验、跟膝胫试验稳准，双侧 Babins-ki s 征()，颈强直、克氏征及布氏征阴性。15实验室检查及影像学资料血清学常规检查未见异常。多肿瘤标志物:未见异常。血清风湿免疫相关指标未见异常。血清抗神经抗原抗体检测示:LGI1(+)1:100。脑脊液:压力 220 mmH2O，脱落细胞检查未见癌细胞。脑脊液抗神经抗原抗体检测示:LGI1(+)1:10。头部 CT 示:脑内多发腔隙性梗死。头部 DWI 未见弥散受限。头部 M 未见明显异常。肺 CT 显示:右肺下叶占位性病变，建议进一步 CT 增强检查。肺 CT 增强检查提示:右肺下叶肺隔离征。脑电图(见图1)示:各导联均以910 c/s 波为基本节律，调幅存在，对称性尚可，背景活动稳定，视反应 抑制性存在，HV 诱发试验未见明显异常。16治疗经过患者入院后完善各项实验室和影像学检查，诊断为抗 LGI1 抗体阳性边缘叶脑炎。治疗上根据患者体重给予足量静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)(2 g/kg)，静脉0112023 年 02 月牡丹江医学院学报Feb.2023第 44 卷第 1 期JournalofMuDanJiangMedicalUniversityVol.44No.12023DOI:10.13799/ki.mdjyxyxb.2023.01.006滴注 5 d，同时合并口服激素序贯治疗，采用标准的剂量 泼尼松 1 mg/(kgd)，每 2 周减 1 片，口服半年减停。出院 1 个月随访患者记忆力明显改善，复查头部核磁平扫可见右侧海马区异常信号(见图3)，复查脑电图为正常脑电图。出院 6 个月随访患者复查核磁平扫可见脑内多发腔梗伴软化灶，海马区未见明显异常(见图 4)。复测神经心理学量表提示患者认知功能(MOCA:19 分，MMSE:25 分)明显改善，但在记忆检测中，患者持续缺乏延时回忆。图 1脑电图为大致正常脑电图图 2血清和脑脊液抗神经抗原抗体检测结果图 3M 示右侧海马区异常信号(20210520)图 4M 海马区未见明显异常(20211020)2讨论自身免疫性脑炎是一种罕见的、可治愈的疾病，有不同的亚型，其特征是针对细胞内抗原(突触内部、细胞质或核蛋白)或细胞外突触蛋白和细胞表面抗原的抗体。受自身免疫性脑炎影响的个体通常表现为行为改变、情绪改变、记忆和认知缺陷、癫痫发作以及运动障碍。LGI1 是电压门控钾通道(VGKC)复合物的一个组成部分，它与突触前去整合素金属蛋白酶 23(adisintegrin and metalloproteinase 23，ADAM23)和突触后去整合素金属蛋白酶 22(a disintegrin and metallo-proteinase 22，ADAM22)形成跨突触蛋白复合物1，存在于兴奋性突触的突触前，抗 LGI1 抗体可与该复合体结合并破坏该结构使突触前递质减少进而影响神经元之间的兴奋性传递;在突触后，它降低突触AMPA 受体的功能，从而引起相应的临床症状。与抗 LGI1 抗体相关的 LE，其临床特征包括记忆障碍、多种形式的癫痫发作、面神经张力障碍性癫痫发作(FBDS)和顽固性低钠血症2。40%抗 LGI1脑炎患者在在疾病早期出现认知功能迅速恶化。该患者入院以记忆力下降为主，患者 M 示边缘叶、海马异常信号影，为患者记忆力下降主要原因，病因可能与双侧海马 CA2/3、CA4/DG 区结构萎缩和硬化引起的语言及空间记忆障碍有关，这与患者出院后复查核磁平扫结果一致。研究指出3 LE 患者的海马、颞上回、前扣带回皮质、后扣带皮层和杏仁核的功能性连接减少，而壳核和尾状核的功能性连接增加，表明与记忆、认知和运动失调回路相关的大脑区域的异常连接和微观结构与抗 LGI1 脑炎有关，此1112023 年 02 月牡丹江医学院学报Feb.2023第 44 卷第 1 期JournalofMuDanJiangMedicalUniversityVol.44No.12023外，在与额叶皮质、颞叶皮质、运动皮质、基底节和边缘系统相关的广泛脑区功能性连接均发生了改变。本病例的可疑之处为患者发病期间出现双下肢不自主抖动考虑有癫痫发作有关，LE 引起的癫痫发作形式多呈面臂肌张力障碍发作为其特征性症状，表现为单侧或双侧面部及四肢不自主运动，发作时间可持续数秒，每日发作频率最长可达百余次，通常痫性发作时可出现脑电图局灶性慢波4。但在该患者发病期间脑电图并未出现可疑癫痫波，首要原因考虑 FBDS 是一种深部起源的癫痫发作，或因为头皮脑电图常不能记录到简单的部分性的癫痫发作。其二考虑患者脑电佩戴时间短，未能在脑电图上记录到阳性波形;其三考虑为患者双下肢抖动是由头晕导致站立不稳引起，并非痫性发作，此外，患者入我科后未在出现发作性双下肢抖动，所以目前并不明确患者该症状病因。也有观点认为 FBDS 是一种运动障碍，而非癫痫性疾病。该病还伴有低钠血症5，机制尚不明确，可能机制为下丘脑和肾小管均能表达 LGI1 抗原，作用靶器官后导致下丘脑抗利尿激素分泌增加、肾小管对水的重吸收减少，进而引起血清钠持续降低，本病例报道患者并无此症状。LE 一般极少合并肿瘤，约 1%的患者会并发肿瘤(通常是胸腺瘤)，在本例中患者多肿瘤标志物筛查阴性，影像学检查也未见肿瘤，考虑患者为非副肿瘤性 LE，机制为自身抗体诱导抗原内化或阻断抗原结合位点，通过未知机制导致其他受体减少6，早期确诊对于进行适当的治疗干预非常重要。许多疾病的临床表现与自身免疫性脑炎相似，包括中枢神经系统感染、脓毒症/代谢性脑病、药物毒性、脑血管病等，临床上可通过病史、体征及辅助检查进行鉴别。在确诊该病时，脑脊液和血清中的自身抗体对自身免疫性脑炎尤为重要，6080%的患者出现轻度至中度淋巴细胞增多(通常小于 100个白细胞/mm3)，约 50%的患者出现 IgG 指数升高或寡克隆带。在 LE 的所有免疫亚型中，具有抗LGI1 抗体的患者出现较低频率的脑脊液多细胞增多(41%)或脑脊液蛋白浓度升高(47%)，为 LE 的诊断提供了支持7。专家共识提到8，血清和脑脊液中检测出抗体阳性为确诊提供了依据，比较而言，血清结果更为敏感，血清中 LGI1IgG 阳性的患者中60%的脑脊液呈阳性。脑电图通常显示单/双侧的癫痫样放电或局灶性慢波活动、颞区癫痫样活动脑电图，最新临床研究指出还存在额叶局部性癫痫发作。Lawn 等9 发现在对 18 例患者进行核磁共振扫描后，T2 加权和 FLAI MI 序列通常显示高信号。LE 的治疗包括免疫治疗、抗癫痫治疗、改善精神行为治疗等，抗体滴度可作为疗效监测指标。其中，免疫治疗最为重要，糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换为一线治疗方案，若效果不佳可考虑二线治疗，包括环磷酰胺、利妥昔单抗等。与经典的副肿瘤 LE 相比，LGI1 抗体阳性的 LE 靶抗原位于神经元细胞表面，免疫治疗效果良好。指南指出10:除非患者存在禁忌证或者临床慎用的情况，否则建议糖皮质激素与静脉注射免疫球蛋白联合使用;对于重症患者，建议对糖皮质激素采用大剂量冲击方案。参考文献 1 FUKATA Y，ADESNIK H，IWANAGA T，et alEpilepsyrelated lig-and/receptor complex LGI1 and ADAM22 regulate synaptic trans-mission J Science，2006，313(5794):17921795 2 BEIME N J，SELWA L MSeizure semiology of antiLGI1 antibodyencephalitis J Epileptic Disorders，2017，19(4):461464 3 QIAO J，ZHAO X，WANG S，et alFunctional and Structural BrainAlterations in Encephalitis With LGI1 AntibodiesJ Frontiers inNeuroscience，2020:14 4 OHKAWA T，FUKATA Y，YAMASAKI M，et alAutoantibodies toEpilepsyelated LGI1 in Limbic Encephalitis Neutralize LGI1ADAM22 Interaction and educe Synaptic AMPA eceptorsJ Journal of Neuroscience，2013，33(46):1816118174 5 MCQUILLAN F，BAGMAN J MHyponatraemia caused by LGI1associated li