抗肿瘤药物致心脏损伤的药物防治进展_邰宵辉.pdf

综述与讲座抗肿瘤药物致心脏损伤的药物防治进展 基金项目：国家自然科学基金项目（）；甘肃省科技厅国际合作项目（）；甘肃省自然科学基金项目（）通讯作者，：兰州 甘肃省人民医院肿瘤内科邰宵辉，张玲芳，党春艳，张旭霞，薛 丽，刘 乐，李红玲【摘 要】随着恶性肿瘤治疗手段的改进，抗肿瘤药物如化疗、靶向治疗、内分泌治疗及生物免疫制剂等相关心脏损伤已经成为肿瘤患者长期生存的难题，严重影响患者生活质量。在某些肿瘤人群中，心血管死亡的长期风险已经超过了癌症死亡的风险。为了降低心血管疾病的风险，人们对在抗肿瘤治疗开始时使用心脏保护策略越来越重视。相关研究表明右丙亚胺、神经激素拮抗剂、腺苷酸活化蛋白激酶（）激活剂等可干预抗肿瘤治疗相关心脏损伤，现对最近完成的以及正在进行的抗肿瘤药物致心脏损伤药物防治的临床试验的证据进行评价并作一综述。【关键词】抗肿瘤药物；心脏损伤；防治；研究进展中图分类号：文献标识码：文章编号：（），：，：【】，（）【】；近年来，恶性肿瘤的发病率持续上升，已严重威胁到人类的健康，尽管各种新型抗肿瘤药物层出不穷，患者的 年生存率已逐步提高，但抗肿瘤药物治疗是把双刃剑，改善癌症患者生存状况的同时，肿瘤治疗潜在的心脏毒性及其所致心血管事件已成为肿瘤幸存者的高危隐患，其出现的心血管毒性作用部分抵消了抗肿瘤治疗的临床获益。特别是蒽环类药物作为恶性肿瘤化疗中的基础药物，导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，存在潜在的致死风险，严重影响患者的生活质量。如何开发预防心脏损伤的药物仍是目前需要解决的难题。因此，本文通过综述目前临床上常见的抗肿瘤药物致心脏损伤防治药物的相关研究进展而提高对本病的认识。抗肿瘤药物致心脏损伤概述肿瘤和心血管疾病是全球死亡的两大主要原因，尽管通常认为肿瘤和心血管疾病是两个独立的疾病实体，但它们有着共同的高危风险因素如高龄、肥胖、糖尿病等。目前认为恶性肿瘤及相应的抗肿瘤治疗是心血管损伤的独立危险因素。抗肿瘤相关心脏损伤多为抗肿瘤治疗引起的射血分数下降所致心功能减退甚至出现临床心力衰竭及亚临床心血管损伤等。目前尚无统一规范的定义，多数学者根据 年欧洲心脏病学会肿瘤治疗与心血管毒性立场声明，将其分为心肌功能不全与心力衰竭、心律失常、瓣膜性 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，心脏病、冠脉疾病、周围血管病与卒中、血栓栓塞性疾病、高血压、肺动脉高压、心包疾病等 类。据美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（）数据库研究中报道，肿瘤患者主要心脏病的 年累积发病率为.，而老龄和存在传统心血管危险因素的患者约为.。其中肿瘤患者中约.的患者死于心脏病，而在乳腺癌患者中，因蒽环类药物与曲妥珠单抗作为其基础药物均会引起心脏损伤，其心血管疾病死因更是占乳腺癌患者死亡的.。随着肿瘤患者生存期的延长及存活人口老龄化的改变，这一趋势将更加明显。抗肿瘤药物致心脏损伤的临床表现及机制抗肿瘤药物致心脏毒性的出现时间及临床表现不一，大多呈累积性发病，起病时多无症状而延误诊治，当出现临床症状时，心脏往往已经受损严重，需要停止抗肿瘤治疗。而其引起心脏损伤的机制目前仍不明确。蒽环类药物作为肿瘤治疗中最常用的药物之一，在其治疗过程中，心脏毒性取决于累积剂量。对于蒽环类药物，主要表现为心功能不全，通过多种机制引起心脏毒性，包括氧自由基的产生和拓扑异构 的抑制。大量实验数据证实铁与蒽环类药物诱导的心脏毒性有关。抗代谢类药物如氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷，心血管损伤多为心律失常、心肌梗死及心力衰竭；冠状动脉血管痉挛是被认为是氟尿嘧啶心脏毒性的主要理论。抗微管类药物如紫杉醇、多西紫杉醇，心血管损伤为心律失常、心肌缺血，其机制可能与该药物致心肌细胞损伤及功能障碍有关。长春碱类代表药物如长春新碱、长春地辛、长春瑞滨，心血管损伤为心肌缺血、左室功能不全、心律失常；烷化剂代表药物环磷酰胺、异环磷酰胺，心血管损伤有左室功能不全、心包心肌炎；可能的机制包括：内皮细胞损伤、心肌细胞的损伤继发性出现水肿形成血栓，间接引起心肌缺血。铂类药物如顺铂、卡铂，多通过氧化应激对心肌细胞造成直接损伤，诱发冠状动脉痉挛，引起血脂升高和急性冠脉综合征。靶向药物中，人表皮生长因子受体（）抑制剂如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等可引起无症状性左室射血分数下降及慢性心力衰竭，其机制可能与阻断心肌 信号传导、过量活性氧累积，导致自噬和线粒体功能障碍有关。血管内皮生长因子（，）抑制剂如贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑替尼、瑞戈非尼等可通过内皮损伤、血管收缩及重构、炎性反应等机制引起 间期延长及增加高血压、心力衰竭等疾病的发生风险。近年来免疫检查点抑制剂（，）如程序性细胞死亡蛋白（）、程序性细胞死亡配体（）和细胞毒性 淋巴细胞相关蛋白（）作为肿瘤治疗中的热点，取得了突破性的进展，随着适应证的增加及临床的大量使用，引起的心脏毒性也不容忽视，虽然其心脏毒性发生率较低，但一旦发生往往是是致命的。引起的心脏毒性可表现为多种形式，心肌炎最为常见，其他有心律失常和传导疾病、非炎性左心室功能不全和心肌病、心包疾病等。免疫治疗致心脏毒性的发生机制与化疗及靶向药物不同，多认为是由于免疫治疗使 细胞过度激活，浸润心肌细胞引起。抗肿瘤药物致心脏损伤的具体防治药物临床研究中，由于研究证据有限，抗肿瘤药物所致心脏毒性的药物预防策略，主要是预防蒽环类和曲妥珠单抗所致心脏毒性的发生。指南推荐预防总体策略相似，包括控制心血管风险因素，如血脂异常、高血压、糖尿病等，限制蒽环类的累积剂量，延长药物的输注时间，选用相应药物的脂质体，或选用心脏毒性低的替代方案和使用心脏保护药物等综合性保护策略，有氧运动干预也显示具有心脏保护作用。但对心脏保护药物的种类推荐，各指南推荐存在差异。当前在心脏损伤防治中主要有以下药物：.右丙亚胺 右丙亚胺是唯一获得美国和欧洲批准的可以作为蒽环类药物治疗期间的心脏保护剂，使用条件为蒽环类化疗达到一定累积剂量，需继续使用时才考虑用右丙亚胺预防，而我国指南多推荐首次使用蒽环类药物前就联合使用右丙亚胺。该药为双内酰亚胺类化合物，是一种生物活化铁螯合剂，能络合与蒽环类药物结合的铁，去除蒽环铁鳌合物中的三价铁离子，减轻脂质过氧化物产生的心脏毒性。右丙亚胺作为心脏保护剂的功效已在临床试验中得到验证，一项已发表的荟萃分析（项，）评估蒽环类药物所致心脏毒性的预防干预措施结果提示右丙亚胺可降低左室功能障碍（）和 或心力衰竭（）风险（.，：.）。另一项荟萃分析纳入了 项随机对照研究以及 项回顾性研究，结果证实无论给药前是否使用过蒽环类药物，右丙亚胺都可以降低临床心力衰竭和主要不良心血管事件的发生风险。.神经激素拮抗剂 神经激素拮抗剂作为处理肿瘤患者心血管并发症的药物在临床中被广泛使用。主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（）、血管紧张素受体拮抗剂（）、受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等。神经激素拮抗剂主要涉及到肾素血管紧张素醛固酮（）系统，该系统是多肽轴的复合体，在心血管调节或水电解质平衡等多种生理过程中发挥核心作用，同时参与许多疾病的病理生理学，如高血压、心力衰竭，甚至癌症。越来越多的证据表明，针对 靶向药物可以有效地预防和治疗蒽环类药物诱导的心脏毒性。.研究比较了化疗前服用以及化疗期间肌钙蛋白升高后使用依那普利对 例使用蒽环类药物引起心脏毒性的预防作用，结果显示两组患者的左室射血分数（）降低的发生率均较低，两种预防策略同样有效，肌钙蛋白升高后使用可能更方便；另有研究验证雷米普利是 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，否对乳腺癌患者术后辅助使用蒽环类药物致心脏损伤具有保护作用，结果显示雷米普利组和对照组分别有.和.的患者 下降超过 （.）。对照组氨基末端脑钠肽前体（）水平升高的百分比随时间而增加（.），而雷米普利组保持不变。另外一项目前正在意大利 个肿瘤科进行的随机期国家多中心研究（），对比雷米普利、比索洛尔或两种药物联合与安慰剂对于 阳性乳腺癌患者从化疗开始或曲妥珠单抗治疗结束时开始 年的心脏保护治疗。结果显示安慰剂组、雷米普利、比索洛尔、雷米普利加比索洛尔组三维左室射血分数（）降低的发生率分别为.、.、.和.（）。整体纵向应变变化情况：安慰剂组、雷米普利组、比索洛尔组分别下降了.、.和.，而在雷米普利比索洛尔组上升了.（.）。证实了雷米普利和比索洛尔似乎可以减轻蒽环类药物导致的 下降，且安全性良好；试验（）研究了培哚普利、比索洛尔与安慰剂相比，可预防曲妥珠单抗相关的心脏毒性，减少抗肿瘤治疗相关的 下降。然而，曲妥珠单抗介导的左心室重构还是无法通过这些药物进行预防；在一项期试验（）中对比赖诺普利、卡维地洛或安慰剂治疗 例 阳性乳腺癌女性使用曲妥珠单抗导致的心脏毒性，结果显示与安慰剂组相比，赖诺普利、卡维地洛组患者更有可能获益，但差异无统计学意义；亚组分析结果显示，之前接受过蒽环类药物治疗的患者及曲妥珠单抗治疗期间预防性应用赖诺普利（.，：.，.）、卡维地洛（.，：.，.）均可减少 下降的风险，同时还可降低心脏毒性致曲妥珠单抗治疗中断的风险（.，.）。另一项评价赖诺普利和比索洛尔是否能预防蒽环类诱导的心脏毒性的随机对照试验中，例局部晚期乳腺癌患者被随机分为服用赖诺普利和比索洛尔组和对照组。结果显示干预组和对照组基线 的差异无统计学意义（.）（.），.。经 个周期 方案治疗后，对照组 下降率为（.），高于干预组的（.），差异有统计学意义（.），显示了一定的心脏保护趋势。.在 试验中，对 例接受以蒽环类为基础的辅助治疗的乳腺癌患者，比较坎地沙坦和美托洛尔或其组合与安慰剂相比的心脏保护情况。研究表明，接受坎地沙坦治疗的患者与非坎地沙坦组相比，坎地沙坦联合治疗可防止与辅助治疗相关的 下降，实验组与安慰剂组 分别下降.和.（.）。然而，随访 年后，磁共振成像显示坎地沙坦对心脏的保护作用消失（.），坎地沙坦对肌钙蛋白（）水平也无显著影响（.）。与安慰剂相比，坎地沙坦显著降低了左室舒张末期容积（.），整体纵向应变的下降幅度较小。与安慰剂相比，美托洛尔无明显影响。另一项坎地沙坦预防早期乳腺癌患者曲妥 珠 单 抗 相 关 心 脏 毒 性 的 临 床 研 究（）未能显示其对心脏的保护作用；另外一项用表柔比星治疗的 例肿瘤患者被随机分配到接受替米沙坦或安慰剂组。他们观察到替米沙坦可有效预防左心室舒张功能（）障碍，表现为脉冲的早期和晚期舒张峰值速度（）比率比对照组的多普勒应变率峰值低，在 和 个月的随访中，这种差异仍然显著，也观察到替米沙坦对血清活性氧（）水平和促炎性反应细胞因子 水平的影响低于安慰剂组。.受体阻滞剂试验研究证实比索洛尔可显著阻止 下降，但不能预防左心室重构。在 试验中，卡维地洛和赖诺普利联合预处理显示可有效预防 下降，死亡和心力衰竭的发生率均降低。在最大的关于 受体阻滞剂卡维地洛预防 例 阴性乳腺癌使用蒽环类药物心脏毒性的随机对照临床试验 研究中（），结果表明，卡维地洛对早期 降低的发生率没有影响。然而，使用卡维地洛可显著降低肌钙蛋白水平和舒张功能障碍。卡维地洛作为第 代非选择性 受体阻滞剂，可减少自由基、防止线粒体功能障碍和抑制脂质过氧化，从而产生心脏保护作用。奈必洛尔是另一种具有血管扩张和抗氧化特性的第 代 受体阻滞剂，在对接受蒽环类药物的患者进行的一项小型双盲研究中，奈必洛尔比安慰剂更能防止 下降。在 试验中，美托洛尔没有显示出保护作用，可能是美托洛尔不具有某些第 代 受体阻滞剂的血管扩张或抗氧化特性，而且这被推测为美托洛尔未显示对蒽环类药物具有心脏保护作用的原因。.醛固酮拮抗剂 醛固酮拮抗剂的作用已在接受蒽环类化疗的乳腺癌患者的小型试验（）中进行了研究，等随机分配 例肿瘤患者在接受蒽环类药物治疗前后分别使用螺内酯及安慰剂，并观察两组药物对心脏的影响，治疗前后螺内酯组较安慰剂组 下降幅度更小，舒张功能指数 在螺内酯组保持不变，而在对照组中显著增加。结果表明与安慰剂相比，在使用蒽环类药物的同时给予螺内酯 ，可以保护心脏的收缩功能与舒张功能，螺内酯可用来对抗蒽环类药物诱导的心脏毒性。然而，研究人群小，观察期也比较短。而另一个醛固酮拮