卡瑞利珠单抗治疗晚期转移性...患者的临床疗效及安全性研究_徐俊.pdf

交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6文章编号1006-2440（2022）06-0589-04引文格式徐俊，王晓丽，张娣娣，等.卡瑞利珠单抗治疗晚期转移性食管癌患者的临床疗效及安全性研究 J.交通医学，2022，36（6）：589-592.食管癌是全球十大常见恶性肿瘤之一，中国作为食管癌高风险地区，2020 年约 30 万人死于食管癌，占全国癌症死亡人数的 10%1。食管癌组织学存在明显地区差异，欧美国家以腺癌多见，而我国 90%以上为鳞状细胞癌2。多年来以化疗为主的治疗方案并未显著改善晚期转移性食管癌患者的预后，5 年存活率不足 5%3。近年来程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂在肿瘤免疫治疗中崭露头角，尤其对恶性黑色瘤、霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌治疗效果显著4。PD-1/PD-L1 抑制剂目前已有 9 款药物获批上市，2019 年卡瑞利珠单抗作为国产 PD-1 抑制剂，以治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤在国内获批上市。随后 ESCORT-1st 研究结果让卡瑞利珠单抗在 2021 年成功获批为晚期食管鳞癌一线治疗药物。本研究回顾性分析2020 年 3 月2021 年 11 月于本院就诊的 50 例晚期转移性食管癌患者临床资料，评价卡瑞利珠单抗免疫联合化疗的临床疗效和安全性。1资料与方法1.1一般资料晚期转移性食管癌患者 50 例，其中男性 40 例，女性 10 例，年龄 4478 岁，中位年龄67 岁，其中65 岁 20 例（40%），65 岁 30 例（60%）。KPS 功能状态评分（Karnofsky performance status）80 分 44 例（88%），0.05）。治疗相关不良反应中以骨髓抑制发生率（66.0%）最高，免疫相关不良反应中毛细血管增生症发生率为72.0%，甲状腺功能减退发生率为 16.0%。所有患者中位 PFS 为 10 个月，中位 OS 为 16 个月，一线、二线和三线及以上治疗组 PFS 和 OS 比较，差异均无统计学意义（P0.05）。结论：卡瑞利珠单抗免疫联合治疗对晚期转移性食管癌患者有一定疗效，安全性较好，早期使用疾病缓解率更高。关键词卡瑞利珠单抗；免疫治疗；食管癌；安全性中图分类号R735.1文献标志码BDOI10.19767/ki.32-1412.2022.06.011589交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6分70 分，预计生存期3 个月；（4）至少具有 1 个可测量病灶。排除标准：（1）合并严重心、肝、肾等重要脏器功能不全者；（2）合并其他恶性肿瘤或自身免疫性疾病者；（3）具有严重基础疾病不能接受或耐受免疫治疗者。仅 3 例治疗前检测 PD-L1 表达，其中 2例阳性。1.2治疗方法免疫治疗：注射用卡瑞利珠单抗（江苏恒瑞医药股份有限公司）200 mg/次，于第 1天静脉滴注。化疗：主要采用紫杉类、铂类、氟尿嘧啶类药物，于第 2 天开始给药。靶向治疗：阿帕替尼，250 mg 每日，于第 1 天开始给药。均采用 3 周方案联合治疗，直至病情进展或出现不能耐受的不良反应。1.3疗效评价和不良反应评估每治疗 2 个周期后通过 CT 进行疗效评价，根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估治疗反应，包括完全缓解（comple teresponse，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR 例数+PR 例数）/总例数100%；疾病控制率（diseasecontrol rate，DCR）=（CR 例数+PR 例数+SD 例数）/总例数100%。不良反应评估依据美国国立癌症研究所制定的常见不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0 版。1.4随访通过门诊或电话形式进行随访，随访截止到 2022 年 2 月，随访时间 322 个月，中位随访时间 9 个月。无进展生存时间（progression free survival，PFS）定义为接受卡瑞利珠单抗免疫治疗开始至首次出现疾病进展或因任何原因发生死亡的时间，总生存时间（overall survival，OS）定义为接受卡瑞利珠单抗免疫治疗开始至死亡或末次随访时间。1.5统计学处理应用 SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析，GraphPad Prism 7.0 绘制生存曲线图。计数资料以频数或率表示，组间比较采用 2检验或Fisher 确切概率法。生存分析采用 Kaplan-Meier 法，组间比较采用 Log-rank 检验。P0.05 为差异具有统计学意义。2结果2.1临床疗效晚期转移性食管癌患者 50 例中PR 17 例（34.0%），SD 16 例（32.0%），PD 17 例（34.0%），ORR 为 34.0%，DCR 为 66.0%。其中卡瑞利 珠 单 抗 联 合 化 疗 组 ORR 为 39.5%，DCR 为72.1%；卡瑞利珠单抗联合靶向治疗组 ORR 为 0，DCR 为 28.6%；卡瑞利珠单抗联合化疗组 ORR 及DCR 高于卡瑞利珠单抗联合靶向治疗组，差异均有统计学意义（P0.05）。一线治疗组 ORR 为 55.5%，显著优于二线治疗组的 25.0%和三线及以上治疗组的 12.5%，差异均有统计学意义（P0.05）。一、二、三线及以上治疗组的 DCR 分别为 72.2%、66.7%和50.0%，三组比较差异均无统计学意义（P0.05）。见表 1。2.2不良反应治疗相关不良反应中级最常见为骨髓抑制 29 例（58.0%），其他为恶心/呕吐 24例（48.0%），脱发 23 例（46.0%），乏力 20 例（40.0%）。肝功能异常 12 例（24.0%），发热 9 例（18.0%），神经毒性 8 例（16.0%）。发生级治疗相关不良反应 5 例，分别为骨髓抑制 4 例（8.0%），神经毒性 1 例（2.0%）。免疫相关不良反应中级最常见为反应性毛细血管增生症，36 例（72.0%），其次为甲状腺功能减退 8 例（16.0%），腹泻/结肠炎、皮疹/皮炎各 2 例（4.0%），心肌炎、肝炎各 1 例（2.0%）。发生级免疫相关不良反应 4 例（8.0%），分别为肺炎、结肠炎、皮疹/皮炎、外周神经病变各 1 例。2.3生存分析所有患者中位 PFS 为 10.0 个月（95%CI6.313.7），中位 OS 为 16.0 个月（95%CI12.519.5），见图 1。一线、二线和三线及以上治疗组PFS 及 OS 比较，差异均无统计学意义（P0.05），见图 2。表1晚期转移性食管癌临床疗效例（%）疗效免疫联合化疗组（n=43）免疫联合靶向组（n=7）一线治疗组（n=18）二线治疗组（n=24）三线及以上治疗组（n=8）CR0（0）0（0）0（0）0（0）0（0）PR17（39.5）0（0）10（55.5）6（25.0）1（12.5）SD14（32.6）2（28.6）3（16.7）10（41.7）3（37.5）PD12（27.9）5（71.4）5（27.8）8（33.3）4（50.0）ORR 17（39.5）0（0）10（55.5）6（25.0）1（12.5）DCR 31（72.1）2（28.6）13（72.2）16（66.7）4（50.0）590交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6图2各免疫治疗线数组患者生存曲线3讨论在过去很长一段时间内，晚期转移性食管癌患者的治疗手段选择极为有限，即使在 2014 年 PD-1单抗问世后，化疗仍是晚期食管癌的治疗基石。以紫衫类、铂类和氟尿嘧啶类为基础的化疗并未明显延长患者的生存时间，中位 OS 仅 1012 个月。直到2019 年美国食品和药品管理局批准将帕博利珠单抗应用于 PD-L1 阳性（CPS10 分）的晚期或转移性食管鳞癌的二线及以上治疗，才为晚期食管癌治疗打开了新大门。目前多项临床期研究证实，免疫疗法对晚期食管鳞癌二线治疗具有优势，PD-1 单药免疫治疗较单纯化疗可延长患者生存时间。ESCORT研究报告卡瑞利珠单抗的 ORR 为 20.2%，中位 OS为 8.3 个月5。本研究结果显示二线治疗患者的 ORR为 25.0%，中位 OS 为 14 个月，均优于上述研究，可能与本研究患者均接受免疫联合化疗或联合靶向治疗有关。提示对于体能状况良好的晚期食管癌二线治疗患者，在免疫治疗基础上联合其他治疗能进一步延长生存时间。ESCORT-1st 是晚期食管鳞癌一线免疫治疗的随机、双盲、安慰剂对照期研究，其结果表明卡瑞利珠单抗联合 TP 方案（紫杉醇+顺铂）化疗可显著延长患者的 OS 和 PFS6，免疫联合化疗组和安慰剂联合化疗组的 ORR 分别为 72.1%和 62.1%。本研究一线治疗组 PFS 与 ESCORT-1st 研究结果相似，而ORR（55.5%vs 72.1%）和 OS（13.0 vs 15.3 个月）低于 ESCORT-1st 结果，这可能与化疗方案的选择有关。综合 5 项期研究结果分析，患者接受 TP 方案的生存时间较 CF 方案（顺铂+氟尿嘧啶）更优7。其可能的机制是紫杉醇强大的促免疫原性杀伤能力可以更好地调节肿瘤免疫微环境8-9，从而增强与免疫治疗的协同效应。目前免疫治疗在食管癌晚期后线（三线及以上）中的价值仍在探索中。KEYNOTE-180期研究结果表明，帕博利珠单抗在后线治疗中的 ORR 为 9.9%，DCR 为 30.6%，中位 OS 为 5.8 个月10。本研究中接受卡瑞利珠单抗三线及以上治疗的患者共 8 例，其中 3 例联合靶向治疗，5 例联合化疗，ORR 为12.5%，DCR 为 50.0%，中位 OS 为 16 个月。卡瑞利珠单抗获批前的 9 项临床试验数据显示，95%以上患者在卡瑞利珠单抗免疫治疗过程中发生了治疗相关不良事件，级不良事件发生率24%11，其中最常见的不良事件为反应性毛细血管增生症、贫血、发热、乏力和甲状腺功能减退。本研究中最常见治疗相关不良反应为骨髓抑制，其次为恶心/呕吐、脱发和乏力，这可能与大部分患者接受化疗有关。反应性毛细血管增生症发生率为 72%，显著高于图1晚期转移性食管癌患者生存曲线ABBA591交通医学2022年第36卷第6期Med J of Communications,2022,Vol.36,No.6（上接第588页）8 SHIN A，PREIDIS G A，SHULMAN R，et al.The gut microbiome in adult and pediatric functional gastrointestinal disorders J.Clin Gastroenterol Hepatol，2019，17（2）：256-274.9 ROBIN S G，KELLER C，ZWIENER R，et al.Prevalence ofpediatric functional gastrointestinal disorders utilizing theRome IV criteria J.J Pediatr，2018，195：134-139.10 RANASINGHE N，DEVANARAYANA N M，RAJINDRAJITH S，et al.Functional gastrointestinal diseases and psychological mala