喹喔啉衍生物的合成及应用进展_刘晨丹.pdf

精细与专用化学品第 卷第期 年月新新新新新新新新新新新新新新产产产产产产产产产产产产产产品品品品品品品品品品品品品品开开开开开开开开开开开开开开发发发发发发发发发发发发发发喹喔啉衍生物的合成及应用进展刘晨丹，李元慈，仝红娟，（陕西国际商贸学院医药学院，陕西 西安 ；陕西省中药绿色制造技术协同创新中心，陕西 西安 ）摘要：喹喔啉是一类重要的含氮杂环化合物，由于其特殊的结构使其具有较强的可修饰性及广泛的生物活性，在药物研发领域应用广泛。近年来，关于喹喔啉衍生物的合成及在药物研究中的应用研究已经成为药物化学研究领域的热点课题。综述了喹喔啉衍生物的主要合成方法及在药物研究中的应用，以便为喹喔啉类药物分子的设计与开发提供一定的参考与借鉴。关键词：喹喔啉衍生物；合成方法；应用；研究进展；药物研究中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：，（，；，）：，：；收稿日期：基金项目：陕西省大学生创新创业训练计划项目（）；陕西省中药绿色制造技术协同创新中心重点培育项目（）作者简介：刘晨丹（），女，药学专业，在读本科生。通讯作者：仝红娟（），女，博士，副教授，研究方向：有机合成。喹喔啉又称作苯并吡嗪，化学名为,二氮萘，是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性。作为一类重要的药物活性母核，很多含有喹喔啉结构的分子都具有明显的药理活性，如抗病毒活性、抑菌活性、组织选择性肝受体激动剂活性、选择性 拮抗剂活性、受体激动剂活性以及抗肿瘤活性等。许多天然来源的抗生素，例如棘霉素、左霉素以及放线菌素等都含有喹喔啉结构。近年来，围绕喹喔啉类药物分子的设计合成与活性研究得到了广泛的关注，已成为药物研发领域的一个新亮点。喹喔啉衍生物的合成根据合成原料的不同，喹喔啉衍生物的合成方法主要有以,二酮为原料合成法、以羟基酮为原料合成法、以,二醇为原料合成法、以环氧化合物为原料合成法以及以亚甲基酮为原料合成法等。年月刘晨丹等：喹喔啉衍生物的合成及应用进展 以,二酮为原料合成法,二酮与,二胺的缩合反应是合成喹喔啉类化合物最常用的方法之一。此反应条件为在乙醇或乙酸 中 进 行 回 流，但 具 有 一 定 的 局 限 性。当,二酮的芳环上带有吸电子基团如硝基时，该方法得到产物的收率很低、甚至不反应。以,二酮为原料合成喹喔啉衍生物反应式见图。为优化喹喔啉衍生物的合成反应条件，进一步提高产率，等 以邻苯二胺衍生物与,二酮衍生物为原料，在与生物相容性维生素 共价修饰的氮化碳纳米片（）催化作用下合成得到了喹喔啉衍生物，产物收率有了明显的提高，达到。等 采用超声波辅助，在室温条件下，实现了喹喔琳衍生物在无催化条件下的高效合成，产物收率达到。图以,二酮为原料合成喹喔啉衍生物反应式 以羟基酮为原料合成法 等 以氯化亚铜作为催化剂，羟基酮与,二胺 反 应 合 成 喹 喔 啉 衍 生 物，反 应 式 见图。等 以二氧化锰为催化剂，利用微波促进羟基酮与,二胺合成喹喔啉衍生物，明显缩短了反应时间，产物收率高达。图以羟基酮为原料合成喹喔啉衍生物反应式 以溴代酮为原料合成法室温条件下，溴代酮和,二胺可以在硅胶负载的高氯酸（）的催化作用下反应合成喹喔啉衍生物，反应时间只需 ，收率达到 。此外，催化剂还能被回收利用。但该方法不适用于对质子酸敏感的底物。以溴代酮为原 料合成 喹喔 啉 衍 生 物 反 应 式 见图。固相合成法具有反应专一以及反应后易分离等特点而备受关注，等 同样以溴代酮为原料，并利用固相合成方法，成功实现了喹喔啉衍生物的制备。图以溴代酮为原料合成喹喔啉衍生物反应式 以,二醇为原料合成法 等 报道在叔丁醇钾碱性条件下，金属锰催化剂（）及二（二甲胺基丙基）胺共同催化,二醇衍生物和邻苯二胺衍生物反应，实现喹喔啉衍生物的合成，共得到 个喹喔啉衍生物，收率最高达到 ，反应式见 图。等 制备了一种新型的金属镍催化剂并应用,二醇与,二胺反应制备喹喔啉衍生物的体系中。结果表明，该催化剂具有较高的催化效果，收率得到了一定程度的提高。图以,二醇为原料合成喹喔啉衍生物反应式 以环氧化合物为原料合成法在铋和铜的混合金属催化剂的催化下，环氧化合物和,二胺在氧气作用下，通过开环、氧化和环合等步骤可合成喹喔啉衍生物。该反应具有产物收率较高以及底物适用性广等优点，有关反应式见图。图以环氧化合物为原料合成喹喔啉衍生物反应式 以亚甲基酮为原料合成法在相转移催化剂 中，氢氧化钾可以图以亚甲基酮为原料合成喹喔啉衍生物反应机理精细与专用化学品第 卷第期催化含有亚甲基的酮衍生物和,二胺进行缩合反应，制备喹喔啉衍生物。但是此法需要较长的反应时间，且产率不高。反应机理见图。喹喔啉衍生物在药物研究中的应用 在抗菌药物中的应用喹喔啉衍生物具有较强的抗菌活性，这是它最重要也是目前研究最多的性能。具有代表性的喹喔啉类抗菌药物痢菌净，它对多数革兰氏阳性菌以及革兰氏阴性菌均具有良好的抑制效果。此外，近年来，喹喔啉类抑菌活性衍生物的设计合成及活性研究得到快速的发展 。李普等 利用活性拼接原理，将喹喔啉引入到杨梅素结构中，合成了一系列含喹喔啉基团的杨梅素新型衍生物（见图）。体外抑菌活性表明，目标化合物对柑橘溃疡病菌（.）和水稻白叶枯病菌（.）均表现出较好的抑制活性，对柑橘溃疡病菌的抑制活性（）均优于对照药叶枯唑和噻菌铜（分别为 和 ），对水稻白叶枯病菌的抑制活性 均优于对 照药 叶 枯 唑 和 噻 菌铜（分别为 和 ）。采用半叶枯 斑 法 测 试 了 目 标 化 合 物 的 抗 烟 草 花 叶 病 毒（）活 性，结 果 显 示 所 有 化 合 物 在 浓 度 为 时均有一定的抑制作用。图含喹喔啉杨梅素衍生物结构 在抗肿瘤药物中的应用喹喔啉衍生物在抗肿瘤药物研究领域的优异表现受到越来越多研究人员的重视，逐步成为医药领域的研究热点 。目前，喹喔啉衍生物对乳腺癌细胞的抑制研究取得了重要进展，基于喹喔啉衍生物在乳腺癌治疗中的应用研究不断取得突破。林晨等 以氯甲基苯并咪唑和甲苯磺酰基氨基碘苯作为原料合成得到一系列咪唑并 ,喹喔啉衍生物，筛选发现这类咪唑并 ,喹喔啉衍生物具有潜在抗肿瘤活性，且抑制乳腺癌细胞增殖的能力较强，具备进一步修饰改造的潜力，有关合成反应式见图。图咪唑并 ,喹喔啉化合物的合成反应式 在抗 药物中的应用在抗 药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂靶点明确，能达到高特异性及低毒性的效果，因此对艾滋病治疗具有重大意义。奈韦拉平就是其中一种代表性抗 药物。但因患者服药后短期内就会出现药物耐受，于是研究人员便展开了对耐药 毒株的研究。（杂）芳基磺酰基喹喔啉酮化合物是一类新型抗 抑制剂，具有更高的抗 活性。在这一类化合物中，氯甲基（甲氧羧基噻吩磺酰基）,二氢喹啉（）酮（）（见图）的效果最佳，它对耐药病毒的活性强于一类药物奈韦拉平。图 分子结构式 在其他药物分子中的应用此外，含有喹喔啉结构的化合物还被应用于抗病毒药物、杀虫剂活性药物、选择性 拮抗剂、受体激动剂 以及抗炎活性等 药物分子中。结论喹喔啉及其衍生物具有广泛的生物活性及药用开发潜力，它的研究也得到越来越多研究人员的重视。目前，已有大量文献报道了喹喔啉及其衍生物的合成方法，这些工作对于喹喔啉类药物分子的研究与开发起到了促进作用。但还存在着一些亟待解决的问题，例如有的反应的路线复杂、产物收率低，反应条件苛刻、底物适应性有限、使用到大量的重金属催化剂以及污染环境等问题，甚至有的因所需仪器特殊而不易实现。因此，开发更加绿色环保、简便高效以及底物适应性广的合成喹喔啉衍生物的方法仍是未来一个重要研究方向。喹喔啉及其衍生物作为重要的活性母核在药物研究领域已经取 年月刘晨丹等：喹喔啉衍生物的合成及应用进展得了重要的进展。随着新的合成方法、合成工艺的开发，将有更多结构新颖的喹喔啉衍生物被合成出来并应用于新药的研发领域。参考文献 ，,，（）：，（）：，（）（），（）：，（）（），（）：，,，,，,，（）：，（）：，（）：黄涛，赖惠芳，林荣坤，等基于喹喔啉为母核的 抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究药学学报，（）：，（），（）：卜俊文，段文贵，林桂汕，等樟脑基喹喔啉类化合物的合成及其生物活性 合成化学，（）：李普，陈英，夏榕娇，等含喹喔啉杨梅素衍生物的合成及生物活性高等学校化学学报，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，,，（）：，（）：李风梅，马明真，罗星，等甲基乙酰苯腙喹喔啉,二氧物的合成与抑菌活性研究中国兽药杂志，（）：李阳，董时雨，秦洪伟，等新型芳乙烯基喹喔啉羧酸合成及结核杆菌亮氨酰 合成酶的抑制活性研究有机化学，（）：卜俊文，段文贵，林桂汕，等 樟脑基喹喔啉类化合物的合成及其生物活性合成化学，（）：李普，陈英，夏榕娇，等含喹喔啉杨梅素衍生物的合成及生物活性 高等学校化学学报，（）：，,，,，,，（）：（下转第 页）精细与专用化学品第 卷第期结束语（）按要求开展仪器设备检定校准工作，对仪器检定校准结果评价及确认，并开展期间核查，是保证环境监测数据的准确性、有效性和可靠性重要方法，提供的监测数据才能得到社会的普遍认可，才能为生态环境保护事业做好技术支撑。（）对 双光束紫外可见分光光度计进行检定、检定结果评价及确认、期间核查，保证仪器的有效性和可靠性。（）仪器的检定校准有效期为年，需要合理制定并组织实施检定校准计划，在检定校准后有效开展结果评价及确认，制定期间核查计划并组织实施，两次检定校准期间至少开展次期间核查。（）如果外借设备，应对其功能和校准状态进行检查，频繁使用或者维修后，增加核查次数，必要时开展检定校准工作。参考文献李蕾紫外可见分光光度计技术与检定中国新技术新产品，（下）：国家质量监督检疫检验总局紫外、可见、近红外分光光度计检定规程：北京：中国计量出版社，池靖，夏新，王向明等 浅谈环境监测仪器的量值溯源 中国环境监测，（）：郑贵对有效开展检定校准确认工作的探讨石油工业技术监督，（）：尹宁 浅谈测量设备的量值溯源结果确认与应用 计量与测试技术，（）：国家质量监督检疫检验总局电导率仪检定规程：北京：中国计量出版社，国家质量监督检疫检验总局分光光度法流动分析仪校准规范：北京：中国计量出版社，周玉香，纪灵娴环境监测实验室仪器管理中的问题与实践仪器仪表与分析监测，（）：霍文婷，邵佳欢 紫外可见分光光度计检定误差分析及控制品牌与标准化，（）：宗莹生态环境监测机构仪器检定校准结果确认的探讨低碳世界，（）：生态环境部水质石油类的测定紫外分光光度法：北京：中国环境出版社，环境保护部水质氨氮的测定纳氏试剂分光光度法：北京：中国环境出版社，环境保护部 水质挥发酚的测定：北京：中国环境出版社，环境保护部 水质阴离子表面活性剂的测定亚甲蓝分光光度法：北京：中国环境出版社，环境保护部 水质总氮的测定 碱性过硫酸钾消解紫外分光光度法：北京：中国环境出版社，王培原子吸收分光光度计为实例浅析实验室仪器设备的期间核查化工管理，（）：顾乃亚加强我国环境监测仪器管理环境与可持续发展，（）：谢飞燕 紫外分光光度计期间核查方法探讨 全面腐蚀控制，（）：（上接第 页）黄涛，赖惠芳，林荣坤，等基于喹喔啉为母核的 抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究 药学学报，（）：，,：，（）：林晨，许贻文，柯方，等咪唑并 ,喹喔啉衍生物的合成及其体外抗乳腺癌活性研究 福建医科大学学报，（）：，（）：霸明宇，曹颖莉，徐柏玲，等芳基磺酰基喹喔啉酮类化合物抗 的作用机制和特点 药学学报，（）：，（）：，（）：，,，,，,，（）：，（）：，（）：，（），（）：