泪液渗透压在干眼发病机制中的作用及诊疗进展_程验.pdf

文献综述泪液渗透压在干眼发病机制中的作用及诊疗进展程 验，刘焱焱，魏 苗，顾华香，季 敏引用：程验，刘焱焱，魏苗，等 泪液渗透压在干眼发病机制中的作用及诊疗进展 国际眼科杂志；（）：基金项目：中国博士后科学基金资助项目（）；江苏省卫生健康委科研资助项目（）；江苏省博士后科研资助项目（）作者单位：（）中国江苏省南通市，南通大学附属医院眼科，南通大学医学院作者简介：程验，在读硕士研究生，研究方向：干眼、白内障。通讯作者：季敏，毕业于复旦大学，博士，副主任医师，硕士研究生导师，研究方向：青光眼、白内障 收稿日期：修回日期：摘要干眼是一种以眼表稳态丧失，泪膜不稳定性增加为特征的多因素疾病，伴有眼干涩、异物感、灼烧感、眼红、疼痛、畏光、流泪、眼疲劳、视力下降、分泌物增多、对外界刺激敏感等眼部症状，其病理生理机制主要是泪膜不稳定、泪液渗透压（，）升高、眼表炎症和损伤及神经感觉异常。是维持泪膜稳定性和眼表舒适度的重要因素。升高可造成干眼患者眼部不适、角膜上皮损伤、杯状细胞丢失及眼部炎症反应，炎症反应可进一步降低泪膜稳定性和增加，使干眼陷入恶性循环。为了更全面地了解泪液高渗（，）与干眼的关系，本文将从病理生理学方面，重点讨论 在干眼发病机制、干眼诊断、干眼严重程度分级中的作用，及其针对性治疗。关键词：干眼；泪液渗透压；泪膜稳定性；高渗诊断；高渗治疗：，：（）；（）；（），；，：，；，：，（），（），：；：，（）；（）：引言随着电子产品的广泛使用，人口老龄化的发展，生活方式与工作环境的改变，干眼的患病率显著升高。年国际干眼小组（，）对干眼进行了新的定义。干眼是眼表的多因素疾病，特征是泪膜稳态的丧失，并伴随眼表症状，其发病机制包括泪膜不稳定、泪液渗透压（，）升高、眼表炎症与损伤和神经感觉异常。报告指出，在干眼的病理生理方面，泪液生成减少或蒸发过强都可导致泪液高渗（，），导致的泪膜稳态丧失是本病的核心机制和标志，在所有干眼亚型和严重程度中都很常见。对人类疾病和动物模型的研究表明，可直接国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 ：电话：电子信箱：或通过诱导炎症间接地引起眼表上皮细胞凋亡、杯状细胞丢失、破坏泪膜稳态、形成眼表损伤和干眼的恶性循环。为了更全面地了解 与干眼的关系，本文将重点讨论 在干眼发病机制和干眼诊疗中的作用。在干眼发病机制中的作用 破坏眼表上皮屏障功能研究表明，在 可以促进白细胞介素（，）、肿瘤坏死因子（，）、基质金属蛋白（，）等炎症因子的释放。是一种蛋白水解酶，其中，被认为在高渗应激（，）中具有核心作用。在小鼠干眼模型中发现，小鼠角膜上皮高表达、和 等炎症因子，高水平 可使角膜去鳞状化，损害角膜屏障功能。干眼患者的泪液、角结膜上皮中检测到、等炎症因子，且 浓度与干眼的严重程度呈正相关。泪液和角膜上皮细胞中 浓度增加可诱导紧密连接蛋白、和 溶解，破坏眼表上皮屏障功能。有专家提出，可以将 定量作为干眼活动性的生物标志物。在另一项实验研究中发现，可通过激 信号通路，使紧密连接蛋白、表达下降，角膜上皮细胞移行，黏附功能受损，脱落于角膜基质，破坏眼表屏障。诱导细胞凋亡细胞凋亡是一种基本的生物学现象，能够去除多余或异常的细胞。研究发现，可诱导干眼患者角膜内皮细胞、泪腺细胞、角结膜上皮细胞凋亡。在此过 程 中，家 族 蛋 白，蛋 白 和家族蛋白等均有参与，患者眼表和泪液中有大量促凋亡因子（如、等）。当 升高至细胞难以适应时 蛋白被激活，导致 双链断裂，细胞周期停滞并诱导细胞凋亡。此时细胞体积减少，染色质凝聚，和细胞核片段化，磷脂酰丝氨酸残基从细胞中脱离形成凋亡小体。诱导细胞凋亡还可出现线粒体去极化、细胞色素 释放增加等现象。水通道蛋白（，）是介导快速跨细胞水流的重要途径。研究发现，诱导的 上调可能导致细胞凋亡增加。诱导 上调，促进细胞内水流出增加，细胞体积变小，流出量没有改变，导致细胞内 活性下降，从而激活凋亡酶和细胞凋亡过程。抑制人角膜上皮细胞（，）中的 不仅阻止了凋亡过程中发生的细胞体积变小，还阻止了细胞色素 释放、激活和 降解等凋亡事件。影响细胞代谢（）会造成角膜上皮细胞的能量代谢异常。高渗干眼模型体外培养 发现，状态下角膜细胞会呈现能量不足或需求量高的能量代谢异常状态，角膜细 胞中的腺 苷酸激活蛋 白激酶（，）出现明显的磷酸化而激活。另一项研究发现，诱导代谢异常，在线粒体损伤开始前糖酵解优先减少。糖酵解减少和线粒体去极化反过来会减弱线粒体呼吸，导致 产生减少。（）可影响角膜上皮细胞脂质代谢。脂质被认为是信号转导的介质，可参与炎症过程，影响细胞稳态。干眼模型发现，诱导 脂质组成发生重要改变，如鞘脂种类、甘油酯水平、神经酰胺含量明显增加，脂肪酸含量降低，且 特异性诱导甘油三酯积累，导致脂滴形成。这为干眼中涉及细胞脂质的生物标志物和治疗靶点的研究提供了新的视角。破坏眼表免疫稳态高渗透应激可作为免疫干扰因子，通过核因子（）信号通路，破坏眼表的免疫稳态并在干眼启动中发挥作用。是细胞内重要的核转录因子，能调节细胞对刺激的应激反应，参与机体的免疫应答。时小鼠结膜上皮层 活化水平升高，诱导树突状细胞（，）数量增加，有效激活初始 细胞，使得引流淋巴结内 细胞激活标记物（、）表达增加，进而破坏小鼠眼黏膜抗原耐受性。相反，局部抑制 信号通路可提高小鼠眼表耐受性。另一项小鼠高渗模型发现，诱导的炎症环境中 和 水平较高，有利于 的成熟和 细胞增殖，小鼠表现出延迟型超敏反应（即不耐受）。降低角膜神经敏感度部分患者存在疼痛或感觉迟钝等干眼症状却无干眼相关体征，即症征不符。导致角膜神经损伤，可能是干眼患者症征不符的原因之一。角膜上皮内神经散布于顶端鳞状上皮细胞之间，诱导角膜上皮细胞屏障功能受损，使得角膜神经末梢直接暴露于高渗环境。高渗性泪液刺激角膜神经末梢，使患者对各种眼部刺激产生超敏反应（感觉过敏）。已有证据表明 会增加冷伤害性神经元的敏感性，这也解释了干眼患者在寒冷环境下可出现不适感加重。另一项大鼠干眼模型发现，对大鼠角膜神经的结构和功能有直接神经毒性作用。连续暴露于高渗溶液可检测到角膜上皮内神经末梢密度下降，基底下神经纤维损伤退化以及刺激泪液产生的角膜神经反射消失。角膜神经形态和功能的最早变化也许是由 直接诱导的，在后来干眼进展中，眼表炎症会导致额外的神经功能损伤。在干眼诊断和严重程度分级中的作用 对干眼诊断的意义 准确诊断干眼很复杂，个体检查参数在干眼诊断中的灵敏度和特异性波动很大。如泪液分泌试验（）灵敏度为，特异性为，荧光素泪膜破裂时间（，）灵敏度为 ，特异性为 。因此干眼诊断的各种主客观方法缺乏一致性和可靠性，轻度到中度病理表现的干眼容易误诊。干眼症征不符，是临床医生面临的另一个挑战。因此我们需要开发能够量化泪膜特征的诊断新工具，的测量便是其中之一。部分国内外临床研究表明，可能是诊断干眼的金标准，和最佳单一度量指标，是监测干眼疾病进展和治疗反应预测的有用工具。过去已有几种 测量工具，如 、压力渗透计和 渗透压系统（，）。压力渗透计准确性、特异性和灵敏度较高但测量场所受限制，需要特殊的设置和大量的时间。具有手持 ，：便携等优点，但与干眼的其他诊断参数之间缺乏相关性。渗透压系统使用微电极技术测量泪液样品中带电粒子的数量，从而估算出泪液渗透压的大小，表现出比 更高的准确性以及临床解释一致性，为实验室测定 提供了金标准。自 年 渗透压系统获得美国食品和药物管理局批准后，临床医务人员开始进行 的体内即时测量。临床研究发现使用 渗透压系统进行测量，正常人 的平均值为 ，眼间测量差异值不超过 、轻中度干眼患者 的平均值为，重度干眼患者 的平均值为 。并建议将 作为区分正常和早期干眼之间最敏感的阈值，将 作为诊断晚期干眼的阈值，当参考值为 左右时，诊断中重度干眼的敏感性为，特异性为。此外，单眼绝对值和双眼之间的差异值均具有诊断意义，单眼、双眼 差异值 视为阳性结果。对干眼严重程度分级的意义 可以反应干眼的严重程度。使用 渗透压系统的一项临床研究发现，与、眼表疾病指数（，）密切相关，且随症状加重而增加，对干眼的严重程度分级有积极作用。另一项研究发现，在有临床体征的干眼患者中最高且变化最大，其次是仅有症状的干眼患者，在健康眼中最低且变化最小，这进一步表明 随着干眼的恶化而增高，并导致眼表损伤。近来，有学者通过超声图像探索 与干眼之间的相关性，结果表明，与干眼严重程度呈正相关，将其与临床症状相结合，可作为快速诊断干眼严重程度的重要指标。有专家认为由于 具有“线性、客观性、定量性和操作者独立性”，它可能是评估干眼严重程度的唯一最佳测量指标。此外，双眼间 差异值超过 是干眼导致泪膜稳态丧失的一个指标，这一特征随着干眼严重程度增加而增加，临床工作中我们建议测量双眼 及眼间差异值。研究发现，闭眼一段时间抑制泪液蒸发可导致 下降，此时 值接近血浆渗透压值 。这一新的测量方法称为基底泪液渗透压（，），可作为衡量 和干眼严重程度的个人基线，也可以满足一些作者对简单、快速和非侵入性技术的需求，是值得进一步研究的干眼严重程度分级新方法。在干眼诊断和分级中的争议 即使多份报告已证明 在干眼中的重要性，但它仍未在临床实践中常规使用，关于其有效性的争论仍在继续。有研究指出，在干眼诊断中变异性较高，且与其他干眼诊断参数之间缺乏相关性。一项临床研究招募了 例干眼患者和 名健康对照者，采用 渗透压系统测量。研究结果发现，使用 作为诊断阈值，会排除 的干眼患者，而大约 的健康者可能被诊断为干眼，采用 作为诊断阈值，得到类似的结果。因此使用 渗透压系统测量的 变异性较高，在干眼患者和健康者之间有很大的重叠，不能区分临床诊断的干眼患者和健康对照者。另外多项研究发现，与 评分、角结膜染色评分存在相关性（），却与 或 试验结果之间缺乏关联。也有研究表明，测量的 与 和 测试结果呈负相关。在干眼诊断和严重程度分级中的作用存在争议，原因可能有以下几点。不同部位 差异显著（）目前 通常在颞侧泪河处测量。已有临床研究显示，只有 的受试者颞侧和鼻侧 相同，且鼻侧 可能更好地反映泪液的整体质量和蒸发阻力。颞侧泪腺分泌的泪液流经眼表时与结膜和睑板腺分泌物融合，导致最初分泌在颞侧眼表的泪液和最终出现在鼻侧眼表的泪液成分可能有所不同。此外，鼻侧 与冷敏感、异物感和对光敏感等干眼症状显著相关。在评估干眼患者 时，我们建议同时测量颞侧和鼻侧的。（）研究发现，与泪河处 相比，干眼患者角膜前 明显增高，在泪膜破裂区甚至高达 ，直接测量角膜前 则可能与其他干眼诊断参数有较强的相关性。此外，渗透压系统可能会导致反射性泪液的产生，使检测值存在偏差，而早期的研究表明，病理变化最好是在基础泪液中获得，而不是反射性泪液。变异性较高 在一天中变化很大是干眼的特征之一。在某些方面，它类似于血糖等临床指标。会根据一天中的时间、患者的食物摄入量、身体活动等状况，发生瞬间改变。目前用于干眼诊断的渗透压静态模型明显不足，临床研究提出了一种动态的渗透压模型，不考虑渗透压值本身，而是考虑渗透压日变化（，），即渗透动力学。在干眼患者似乎比在健康眼中要高。的日平均变化，以及日最大变化幅度，可能是导致眼表炎症、上皮细胞凋亡和杯状细胞消失的关键机制之一，同时也能更好的识别干眼的严重程度，比起目 前的静态模 型应更多的 考虑。易受临床环境影响 渗透压系统可进行重复测量，但测量值的可变性会受到许多参数的影响，例如湿度、温度、时间、最后一次眨眼和机械操作对眼睛的刺激。一些专家认为，在正常眼和可控环境中的渗透压是高度可重复的，如果可以调节临床环境（即温度、湿度、适应期和获得测量的技术），那么渗透压将是干眼诊断最精确的指标。但在临床环境中，的体内测量重复性降低，差异性增大。因此，一些专家建议可重复测量（最多 次）以获得有效结果。现有 测量仪的准确性和可重复性 测量结果的准确性和可重复性是干眼诊断和管理的重要组成部分。一项系统评价回顾了大量关于 渗透压系统性能的研究，指出其测量结果变异性较高且可能无法区分干眼患者和健康对照者。另一项研究对 渗透压系统和 测量值的准确性和可重复性进