老年肝窦阻塞综合征研究进展_杨丽杰.pdf

老年医学与保健 年第 卷第 期 ，并肺动脉高压气虚证 中医学报，（）：陈瑞娟，先长乐，严士海，等 复方薤白胶囊对不同时期肺动脉高压大鼠肺血管内皮细胞保护机制的探讨 中国中医急症，（）：陈晔，李敏静，郭莉，等 血府逐瘀汤对低氧性肺动脉高压大鼠肺血管重构及 信号通路的影响 中华中医药杂志，（）：李松林，韩雪，李文娣，等 葛根芩连汤治疗肺动脉高压的作用机制研究 哈尔滨商业大学学报（自然科学版），（）：刘敏，王启芝，刘雨，等 复方葶苈子汤改善 相关性肺动脉高压大鼠的肺血管重塑的机制研究 湖南中医药大学学报，（）：李白雪，黎桂玉，彭杨芷，等 苓桂术甘汤对肺动脉高压致右心衰大鼠心功能、神经内分泌因子水平及心脏组织 蛋白表达的影响 成都中医药大学学报，（）：李娟莉，张志雄 电针对慢性间歇性缺氧大鼠肺动脉高压血液流变学的影响 上海针灸杂志，（）：周玉华，周翠华，曹跃朋，等 穴位艾灸配合补肺活血胶囊治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病并肺动脉高压的临床观察 武汉大学学报（医学版），（）：潘怡，王振兴，闵婕，等 式简化太极拳在慢性阻塞性肺疾病稳定期肺康复中的疗效评价 中国康复医学杂志，（）：郭继彩 传统健身功法八段锦促进 稳定期患者肺康复的疗效分析 山东医学高等专科学校学报，（）：，：，：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：邓春光）老年肝窦阻塞综合征研究进展杨丽杰，张伟复旦大学附属华东医院消化内科，上海 通信作者：张伟，电子信箱：关键词 老年；土三七；肝窦阻塞综合征；吡咯生物碱 肝窦阻塞综合征（，）临床比较少见，常见于骨髓造血干细胞移植（，）后或是急性髓系白血病化疗后，也可由食用含吡咯生物碱（，）的植物如土三七而引起。在中国，病因主要与食用土三七等含吡咯生物碱的中草药或中成药制剂有关。吡咯生物碱（）是一种天然的植物毒素，食用含有 的中草药或制剂后发生的，称为吡咯生物碱 相 关 肝 窦 阻 塞 综 合 征（，）。土三七是比较常用的中药材，多种药方或中成药里都有使用，很多老年人将其用于治疗关节疼痛、高血压等。因此在老年人群中草药所致肝损很常见。本文通过对肝窦阻塞综合征的发病机制、临床表现、影像学表现和最新治疗进展作一综述以期提高临床对中草药所致老年人肝损的认识。目前在中国至少有 多种常用中草药以及超过 种开花植物鉴定出含 及其 氧化物（）成分，。其中部分中草药为中国药典收载，广泛应用在中成药制剂中。土三七是较为常用的中药材，服用方式包括土三七药酒、把土三七误当成野菜食用，或误把土三七作为三七服用等。是一种潜在的致癌物，可以通过谷、肉、蛋、奶、蜂蜜等食物直接或间接进入人体也可以毒害以含 植物为食的牲畜。有人从绿茶、红茶及菊花中也检测到 成分。另外一些中药制剂如千柏鼻炎片、橘红颗粒、川贝雪梨膏、紫草软膏、花红颗粒、小儿宝泰康颗粒等也含有 成分，长期摄入这些物质会有 蓄积的风险。发病机制 目前 的发病机制尚不明确，存在下列观点。老年医学与保健 年第 卷第 期 ，产生肝毒性代谢物与谷胱甘肽耗竭 随着土三七致 发病人群的增多以及对其发病机制及对疾病病理生理基础研究的深入，目前认为土三七致 与吡咯生物碱（）密切相关。当然疾病的发生与患者的遗传易感性及肝脏的健康状态密切相关。土三七中含有多种可致肝损的 成分，目前已知的三种分别为：千里光碱、千里光菲宁碱和全橼千里光碱。原型及其常规代谢产物对机体无害，还原型谷胱甘肽（，）可与其不饱和型 反应生成毒性较弱或无毒的产物起到解毒作用。然而肝小叶第三带肝细胞内还原型谷胱甘肽含量较低，该区带肝窦内皮细胞（）中还原型谷胱甘肽含量则更低，因此第三带肝窦内皮细胞（）比肝细胞更易受到有毒物质的损伤。基质金属蛋白酶异常活化 基质金属蛋白酶（，）可水解蛋白质。细胞外基质（，）的主要作用在于维持细胞正常结构及生理功能，可被 降解。当 异常增多 降解超过重塑时，细胞无法维持正常功能和表型。组织金属蛋白酶抑制剂（，）可特异性的抑制 的活性。正常生理状态下，系统处于动态平衡以维持机体 的稳定从而保证细胞结构及功能的稳定。在土三七致 大鼠模型中观察到了 的高度表达。因此，早期肝窦内皮细胞的不连续性可能与 的高度表达有关。一氧化氮失衡 一氧化氮合酶（，）是 合成过程中的关键酶，调控机体 的合成。合成的内源性底物来源是尿素循环的中间产物，通过影响尿素循环可以调节机体 的合成。通过构建土三七致 模型观察到小鼠体内存在 活性改变或尿素循环障碍而间接导致的 失衡。临床表现 的临床表现不特异，主要表现为腹胀和腹水，只有大约一半的患者表现为肝肿大或黄疸，很少有肝痛。此外，大多数 患者肝功能检查结果、和 水平没有明显升高。腹部胀痛原因可能为肝脏体积增大、肝包膜被牵拉。影像学表现 影像学检查对诊断 帮助很大。可以通过腹部超声对于 进行初筛，多数患者可以观察到：肝脏弥漫性肿大、肝脏实质回声增粗增密且分布不均匀部分可有腹腔积液。沿肝静脉走行可见回声减低区。利用腹部增强 和 对 进行诊断和鉴别诊断。增强 上的典型表现包括，：（）肝脏静脉期和平衡期呈“地图样”、“花斑样”不均匀强化。此为 的特征性改变，且斑片状强化区与严重程度密切相关。围绕门静脉可出现低密度水肿带；（）肝尾状叶和左外叶受累略轻，三条肝静脉周围可出现典型的“三叶草征”；（）弥漫性肝脏肿大，密度不均匀减低。表现与 相似，三支肝静脉平扫时显示不清或较细，加权像呈“云絮状”高信号，增强时可呈“花斑状”不均匀强化，延迟期强化更加明显，。诊断 临床及生化指标是 诊断的关键，我国消化病学会于 年编写吡咯生物碱相关肝窦综合征诊断和治疗专家共识提出诊断 的前提条件是有明确的含 植物服用史，并且符合下列情况：（）症状表现为腹胀、腹水、肝大和（或）肝痛；（）升高或其他肝功能检查结果异常；（）典型的增强 或 等影像学表现。如果不符合 条特征，在 服用史基础上行肝脏病理检查见：肝窦内皮细胞（肝腺泡区）肿胀、损伤、脱落，肝窦扩张、充血，且可排除布加综合征、失代偿期肝硬化、急性重型肝炎等已知病因的肝损伤亦可确诊。严重程度分级和预后评估 目前，由于对 病程分期和严重程度分级主要参照 的标准，很多研究致力于 严重程度及预后的评估。王选等通过对天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、纤维蛋白原、门静脉峰值流速等变量进行量化建立预测 严重程度的 预测模型：（）天冬氨酸氨基转移酶（，）总胆红素（，）纤维蛋白原（，）门静脉峰值流速（，）。可以准确预测支持治疗和抗凝治疗的结果，对指导治疗具有潜在意义。也有人认为血小板压积（，）水平与 患者不良预后呈正相关，是预测预后的一个有用指标。治疗 原则上所有临床怀疑 患者应首先立即停止口服含 成分的药物及食物。尽早开始保肝、利尿、改善微循环等基础治疗。对于合并腹水患者，首选口服利尿剂，如果利尿剂效果不佳或无效，可在超声引导下行腹腔穿刺术，联合输注大量白蛋白。前列腺素 以及活血化瘀类中药等改善微循环的药物的治疗作用目前仍不确切。抗凝治疗野百合碱（，）中含有 成分在 诱导的 小鼠模型中发现依诺肝素能够抑制抑瘤素（）的表达来减轻肝损，为抗凝治疗的开展提供了理论依据。一项关于抗凝治疗对老年医学与保健 年第 卷第 期 ，患者的疗效和安全性的多中心回顾性队列研究显示抗凝治疗可提高部分轻度或中度 患者的临床缓解率和生存率，而且抗凝治疗在安全性上与保肝对症支持治疗基本一致。年一项单中心回顾性研究报告了 例接受抗凝治疗的 患者的治疗效果，也进一步证实了抗凝治疗可能比支持性治疗缓解率更高。因此建议 患者排除禁忌证后尽早接受抗凝治疗。低分子肝素是首选药物，出血风险较少，多数患者无需在监测情况下使用。对于需要长期抗凝治疗的患者华法林是主要药物，需要通过监测凝血酶原国际标准化比值（）评估其疗效而且治疗剂量范围窄。治疗 周后评估疗效，如果抗凝治疗有效，继续抗凝治疗至 个月以上；无效则终止抗凝，考虑其他替代治疗。目前，新的抗凝药物利伐沙班和爱多沙班在临床抗凝方面使用逐步增多，但是在 患者中的使用鲜有报道，未来可期进一步的相关研究。经颈静脉肝内门体分流术（）是降低门静脉压力的有效方法，有研究显示 在 的治疗中是安全有效，但 可引起肝缺血，导致肝功能衰竭，尤其是在老年人群中手术风险较高，因此在改善远期预后中的作用仍需进一步随访观察。另外，目前的指南不推 荐 用 于 评 分 、终 末 期 肝 病（）评分的患者。年欧洲肝脏研究协会（）发布了失代偿期肝硬化患者的临床实践指南明确指出，不建议血清总胆红素（）水平为 的患者使用。因此明确 的适应证和禁忌证是至关重要的，目前已经有一些临床肝脏特异性评分用于预测 植入后的预后，但都有一定的局限性。有人通过收集 例因腹水或静脉曲张出血二级预防而接受 植入术的患者的数据开发了 后生存评分的 指数（，）。具体如下：（胆红素，）肌酐（）年龄 白蛋白（）.。评分以 为界评定患者危险等级，评分越高中位生存期越短。通过 评分可以识别 植入术后生存率明显降低的患者，显示出更好的预后辨别力。这些结果也在其他独立的 队列中得到了证实，。评分不仅可以帮助识别高危患者，有研究表明 评分还可以为肝移植的决策提供额外的重要信息。目前的研究支持当 患者的内科治疗效果较差时，即当腹水患者难以用常规治疗，又无明显肝损伤时考虑。肝移植术 终末期肝病的有效治疗措施是实施肝移植，但仅适用于除肝衰竭外其他身体状况较好者。经内科保守治疗无效的肝衰竭患者，可考虑实施肝脏移植治疗。去纤苷 去纤苷（，）能增加体外纤溶酶的活性，不仅可以保护血管内皮细胞而且可以水解纤维蛋白。在欧盟，去纤苷被批准用于治疗年龄大于 个月的造血干细胞移植后的严重静脉闭塞疾病（）或窦性阻塞综合征（），在美国，去纤苷被批准用于造血细胞移植后肾或肺功能障碍的 。其不良反应主要是出血和高血压。美国和欧盟的三期临床试验均是用于。一项关于 治疗 的 分析显示预防性静脉注射 治疗 后 的总发生率低至，发生严重 非常严重 的概率仅为 而且比肝素或无预防组发生 的风险要低。目前国内关于去纤苷治疗肝窦阻塞综合征的案例较少，湘雅二院报道了一例使用低剂量去纤苷成功治疗老年 的病例，但对于去纤苷在 的应用有待进一步临床试验。抑制剂 在 诱导的小鼠模型中发现 的高度表达，并由此推测 可能与早期肝窦内皮细胞的损伤相关。在此基础上我们有理由认为 抑制剂在治疗 中或许存在一定的疗效，目前常用的 抑制剂包括：多西环素、索拉菲尼、瑞戈菲尼等，但其疗效有待进一步临床研究，。的治疗是一个有步骤的过程，首先是保肝、利尿、改善微循环等基础治疗，对于没有禁忌证的患者应尽早启动抗凝治疗。内科保守治疗无效或腹水无法用常规治疗消除且无明显肝功能恶化时应考虑 干预，避免病情进一步恶化。除肝衰竭外其他身体状况较好的患者可以考虑肝移植治疗。抑制剂在 治疗中的作用有待进一步研究。综上所述，有必要提高老年人和临床医生对含 植物及中成药的认识，避免药物滥用，减少 的发生。同时有必要开展肝窦阻塞综合征（）治疗的多中心对照研究，提高对该病的诊疗水平。参考文献 ，（）：，：陈磊，王津江，宋洪涛，等 菊三七属植物化学成分和药理作用研究进展 中草药，（）：，（），（）：，老年医学与保健 年第 卷第 期 ，（）：，（），（）：，：（），（）：，：，：，：，（）：，（），（）：，：，（）：，：，（）：朱成凯，张峰，诸葛宇征，等 菊三七相关肝窦阻塞综合征 例的临床特征分析 中华消化杂志，（）：，（）：，：施婷婷，何健，史炯，等 土三七致肝小静脉闭塞症的 影像分析 实用放射学杂志，（）：，：，（）：，（）：叶天和，梁惠民，叶进，等 土三七致肝窦阻塞综合征的 及 诊断 中华介入放射学电子杂志，（）：，（），（）：，（）：，杨丽，霍继荣，朱洪怡等 丹参对土三七诱导小鼠肝小静脉闭塞病预防治疗效果的观察 肝脏，（）：张晓丰 抗凝治疗含吡咯烷生物碱植物所致肝窦阻塞综合征（）疗效和安全性 南京大学，（）：，（）：李岩，邹显志，褚建国，等 经颈静脉肝内门体静脉分流治疗土三七致肝窦阻塞综合征 中国介入影像与治疗学，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）？，（）：老年医