冷暴露下下丘脑调节脂肪组织褐变产热研究进展_韩志鹏.pdf

综述NO.02 2023126饲料研究 FEED RESEARCH冷暴露下下丘脑调节脂肪组织褐变产热研究进展韩志鹏 徐元庆 苏日古嘎 邢媛媛 史彬林 金晓*（内蒙古农业大学大学动物科学学院，内蒙古 呼和浩特 010018）摘要：冷暴露是导致畜禽生产力低下的应激源之一，是负责非颤抖性产热的棕色脂肪组织（BAT）和诱导性棕色脂肪（iBAT）主要生理激活因子。下丘脑是机体脂肪储存和消耗中的主要控制中心。文章综述下丘脑不同区域和神经元参与调节白色脂肪组织（WAT）褐变和BAT产热的研究进展、下丘脑通过交感神经系统作用于脂肪细胞的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路、调控脂肪细胞褐变及产热机理，旨在深入了解冷暴露下畜禽产热机制，为在生产中降低其维持能量、提高生产性能和动物福利水平提供参考。关键词：脂肪组织；褐变；产热；下丘脑；冷暴露中图分类号：S 852.2 文献标识码：A 文章编号：1002-2813（2023）02-0126-05 Doi：10.13557/ki.issn1002-2813.2023.02.026Research progress on hypothalamus regulates adipose tissue browning and thermogenesis under cold exposureHAN Zhi-peng XU Yuan-qing MA Sorgog XING Yuan-yuan SHI Bin-lin JIN XiaoAbstract:Cold exposure is one of the stresses leading to low productivity in livestock.It is BAT and iBAT that are mainly responsible for non-shivering heat production.Hypothalamus is the main control center of fat storage and consumption.The paper reviews the regulation of the different regions and neurons of hypothalamus on WAT browning and BAT thermogenesis,and the regulation of hypothalamus through the action of sympathetic nervous system on the AMPK signal pathway to control adipocyte browning and thermogenesis,to deeply understand the thermogenesis mechanism of livestock under cold exposure,and to provide reference for reducing its maintenance energy and improving production performance and animal welfare.Key words:adipose tissue;browning;thermogenesis;hypothalamus;cold exposure下丘脑是自主神经系统的主要控制中心，直接与大脑皮质和垂体连接，可提供有关身体营养状况的外围信号因子到达下丘脑后，通过内分泌系统调节采食、能量消耗和营养分配产生响应，维持新陈代谢、调节体温1。脂肪是哺乳动物的能量储存组织，机体内的脂肪组织根据分布位置、细胞形态、结构和生物学功能可分为白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和诱导性棕色脂肪组织（iBAT），即米色脂肪组织。在寒冷环境中，机体会通过物理方法进行热保存，若这种热保存机制长期无效就会激活兼性产热。BAT 是兼性产热的主要场所2。WAT脂滴大，富含白色脂肪细胞、血管细胞和基质细胞，动物摄入体内的过多能量主要以甘油三酯（TG）的形式存储。在机体需要能量时，经储存的TG释放脂肪酸，通过脂肪酸氧化提供能量3。BAT细胞体积比WAT细胞小，其细胞表面密布交感神经纤维，含有大量毛细血管和线粒体及细胞色素，产热时需要消耗大量脂肪酸和葡萄糖，通过线粒体的氧化磷酸化解偶联作用将能量转化为热能4。BAT表达解偶联蛋白-1（UCP1）标志BAT细胞成熟。BAT对于维持脂肪组织的代谢平衡具有重要意义。关于iBAT的来源与功能目前尚存在争议。iBAT的来源有以下几种可能：来自WAT中的前棕色脂肪细胞的分化，具有产热特性5；前白色脂肪细胞的分化6；WAT细胞的转化7；骨骼肌前体细胞的分化8。文章重点综述在冷暴露下，下丘脑的视前区、弓状核、背内侧核等区域参与调节脂肪组织褐变产热的机理。通过以下丘脑为主的神经内分泌系统影响脂肪组织褐变产热的研究，可以了解冷暴露下幼龄畜禽冷应激的形成机制，为进一步研究如何降低畜禽生产中的冷应激提供理论依据。第一作者：韩志鹏，硕士，研究方向为动物环境与营养。通信作者：金晓，博士，讲师，硕士生导师。基金项目：内蒙古自治区重点研发和成果转化计划国际科技合作项目“引进肉羊运输福利标准成果示范项目（项目编号：2022YFYZ0001）”；澳大利亚昆士兰大学资助的动物福利国际合作项目“Evaluation and Improvement of Sheep Welfare during Daily Feeding Management and Transport in Cold Weather in Inner Mongolia”；农业重大技术协同推广项目“绒山羊提质增效关键技术集成推广与创新应用项目”收稿日期：2022-06-23综述NO.02 2023127饲料研究 FEED RESEARCH1下丘脑不同区域对脂肪组织褐变产热的调节作用冷暴露会激活WAT中的iBAT产热，这一过程被称为褐变9。Vitali等10发现，冷暴露可刺激WAT的褐变，促进iBAT的增殖、激活和招募。寒冷刺激通过交感神经系统诱导前脂肪细胞向iBAT分化，从而增加iBAT细胞在皮下组织的数量和比例。目前，大部分研究表明，WAT褐变及BAT产热均由下丘脑通过复杂的神经内分泌系统控制调节，涉及多个神经元群体和不同细胞核中的信号通路。1.1下丘脑视前区视前区（POAH）是感觉温度的主要脑核。当外环境温度发生变化时，机体通过温度敏感神经元接收周围和中央的热信号，调节体温11。在冷暴露下，下丘脑视前区接收来自身体其他部位温度敏感区域的冷信号，刺激下丘脑诱导BAT产热12。下丘脑视前区直接与下丘脑腹内侧核相连，以激活BAT的产热反应应对寒冷13。也有研究发现，视前区的神经元通过-氨基丁酸（GABA）与DMH以及脑干中缝苍白球（rRPA）相连，rRPA通过调控环磷酸腺苷（cAMP）的水平诱发BAT的产热14。1.2下丘脑弓状核下丘脑弓状核（ARC）位于正中隆起正上方，渗透血脑屏障，鉴别外周信号进入大脑15。因此，下丘脑弓状核被认为是大脑感知循环中的一个闸门。下丘脑弓状核是异质性的，包含多个神经元。瘦素、神经肽 Y（NPY）、阿片黑皮素原（POMC）等神经元除了控制采食行为外，还可以调节能量消耗16。下丘脑弓状核中的瘦素是通过交感神经激发BAT产热17，而NPY的激活可减少BAT产热18。POMC参与通过交感神经系统调控的BAT产热和瘦素依赖的BAT和WAT产热19。研究发现，在AgRP神经元中缺乏促肾上腺皮质激素释放激素受体1（CRFR-1），减少寒冷中的雌性小鼠棕色和米色脂肪细胞的产热20。1.3下丘脑背内侧核下丘脑背内侧核（DMH）通过交感神经传递参与棕色和米色脂肪组织产热的中央控制。DMH参与发热反应，在此过程中，一些下丘脑背内侧核谷氨酸神经元通过rRPa激活交感神经纤维，从而激活BAT。这个过程涉及两组神经元：DMH内的GABA能神经元抑制谷氨酸能神经元；在下丘脑视前区的前列腺素E2（PGE2）激活下，刺激下丘脑视前区中的GABA能神经元抑制下丘脑背 内 侧 核 GABA 能 神 经 元15。研 究 发 现，下 丘 脑DMHBDNF神经元也是一种冷激活神经元，该神经元被寒冷激活后可以增加BAT产热，增加能量消耗和UCP1的表达21。DMH 中的 NPY 能够通过交感神经调节激活BAT和WAT产热。有研究证明，破坏DMH中NPY可增加BAT产热和WAT的褐变22。下丘脑NPY在控制产热和促进脂肪能量储存方面起重要作用23。但在某些条件下，如高能量需求、饮食诱导肥胖或冷暴露下，DMH中的NPY会增加产热过程，这一现象与冷暴露后下丘脑弓状核中的NPY表达减少或NPY会降低BAT激活的现象不同24。小鼠下丘脑弓状核中缺乏瘦素受体（LepR）会减少BAT产热，促进体重增长25，表明DMH中的瘦素也在交感神经系统介导的BAT产热激活中起着调节作用。1.4下丘脑腹内侧核冷暴露下，下丘脑腹内侧核（VMH）在产热调节中的重要性已得到充分证实。该核的主要作用在于整合外周冷信号，以协调产热反应。下丘脑腹内侧核中的兴奋性神经肽（如谷氨酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺和色氨酸）会激活BAT产热26。研究发现，下丘脑内侧背侧区（dmVMH）的前强啡肽（PDYN）神经元是在冷刺激下通过内源调节保证体温恒定的中枢神经元，同时dmVMHPDYN具有整合冷刺激传入信号并将其与已知的体温调节通路连接起来的功能；该研究还通过脑局部光激活试验证明dmVMHPDYN神经元被激活后，小鼠的BAT含量、体温、心率及血压皆有所上升，而抑制该神经元活性后出现了完全相反的结果，表明下丘脑dmVMHPDYN神经元具有通过调节体内脂肪代谢来维持体温恒定的功能27。许多信号因子，如甲状腺激素（THs）28、骨形态发生蛋白8B（BMP8B）29和雌二醇（E2）30等药物，已被证明通过共同的机制发挥作用，包括通过抑制AMPK，调节交感神经纤维对BAT和WAT的激活29。有研究表明，BMP8B通过谷氨酸能纤维减少与下丘脑外侧区相连的下丘脑腹内侧核神经元中的AMPK而起作用。谷氨酸能纤维刺激食欲素（OX）系统，进而激活交感神经系统，促进BAT和WAT中的产热29。相反，脂联素和抵抗素通过激活下丘脑AMPK导致BAT产热减少31。下丘脑腹内侧核中的能量传感器AMPK通过交感神经系统作为大脑脂肪轴的典型调节器32。1.5下丘脑外侧区下丘脑外侧区（LHA）与BAT产热和WAT的褐变有关。LHA是下丘脑中调节食物摄入的核团中调节饥饿或进食的中心，主要在LHA中表达的增食欲神经肽增食欲素A和B（OX-A和-B）是BAT和WAT产热的诱导物33。OX参与棕色脂肪细胞的发育、分化和功能34。下丘脑外侧区接收来自下丘脑腹内侧核的信息投射，OXs的过度表达激活调控BAT和WAT产热的交感神经29。敲除OX基因直接影响小鼠应激反应中的产热作用，表明OX在应激依赖性产热中起着重要的调控作用35。OX神经元也参与BMP8B诱导的产热29。下丘脑外侧区中的OX可能通过触发AMPK-下丘脑腹内侧核等其他外周信号激活产热，但其机理仍尚未清楚。1.6下丘脑室旁核下丘脑室旁核（PVN）在应激下，通过-氨基丁酸（GABA）能神经元调节摄食行为和能量平衡，也参与调综述NO.02 2023128饲料研究 FEED RESEARCH控脂肪产热36。雌激素是一种重要的激素，不仅对维持全身各脏器的功能及稳态具有重要意义，而且与动物的肥胖也具有很强的相关性。研究表明，男性性腺的功能衰退会造成内脏脂肪增多和胰岛素抵抗，最终导致脂肪代谢的紊乱37。研究表明，雌激素的这些功能正是通过PVN神经元的活动和基因表达实现38。下丘脑室旁核还通过交感神经激活诱导BAT产热和WAT褐变产热。有报道称，刺激下丘脑室旁核可直接激活BAT产热26。下丘脑室旁核中的病变会导致产热降低32。也有研究表明，下丘脑室旁核和BAT之