可见光促进N-氟代酰胺的1...基偶联反应合成联苄基衍生物_雷盼盼.pdf

有机化学有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry ARTICLE *Corresponding authors.E-mail:;; Received June 30,2022;revised July 30,2022;published online August 25,2022.Project supported by the National Natural Science Foundation of China(No.21602144),the Science and Technology Program of Sichuan Province(No.2021ZYD0064)and the Scientific Research Project of Education Department of Hubei Province(No.Q20211503).国家自然科学基金(No.21602144)、四川省科技计划(No.2021ZYD0064)及湖北省教育厅科研计划(No.Q20211503)资助项目.254 http:/sioc- Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences Chin.J.Org.Chem.2023,43,254264 DOI:10.6023/cjoc202206057 研究论文研究论文 可见光促进 N-氟代酰胺的 1,5-氢迁移和自由基偶联反应 合成联苄基衍生物 雷盼盼a 陈沁琳a 陈 航a 周 洋a 敬林海*,a 汪 伟*,a,b 陈芬儿*,b,c(a西华师范大学化学化工学院 四川南充 637002)(b武汉工程大学药物研究院 武汉 430205)(c复旦大学化学学院 上海 200433)摘要摘要 报道了光催化 N-氟代苯甲酰胺的 1,5-氢原子转移和苄基自由基的偶联反应.该反应表现出了良好的底物适用性和官能团兼容性,以较好的产率得到了一系列重要的联苄基类化合物.更重要的是,该方法也适用于 N-氟代的脂肪族酰胺.关键词关键词 联苄基衍生物;1,5-氢迁移;自由基偶联;可见光 Synthesis of Bibenzyl Derivatives via Visible-Light-Promoted 1,5-Hydrogen Atom Transfer/Radical Coupling Reactions of N-Fluorocarboxamides Lei,Panpana Chen,Qinlina Chen,Hanga Zhou,Yanga Jin,Linhai*,a Wang,Wei*,a,b Chen,Fener*,b,c(a College of Chemistry and Chemical Engineering,China West Normal University,Nanchong,Sichuan 637002)(b Pharmaceutical Research Institute,Wuhan Institute of Technology,Wuhan 430205)(c Department of Chemistry,Fudan University,Shanghai 200433)Abstract Visible light-mediated 1,5-hydrogen atom transfer and radical coupling reactions have been accomplished using N-fluoro-substituted benzamides.This method exhibits a broad substrate scope and high functional group tolerance,giving the corresponding bibenzyl products with generally good yields.Furthermore,this strategy could also be used to N-fluoro-substi-tuted aliphatic amides.Keywords bibenzyl derivative;1,5-hydrogen atom transfer;radical coupling;visible-light 联苄基类化合物广泛存在于自然界中,许多天然产物、生物活性分子和药物中间体中均含有联苄基的结构单元1.如图 1 所示的 crepidatin 玫瑰石斛素2和dendrocandin V3均是从石斛属植物中提取得到的,它们均含有联苄基骨架.更重要的是,目前已有90多种联苄基类化合物从石斛属植物中被成功提取并鉴定结构,而这些化合物往往具有多种生物药理活性,如抗肿瘤、抗炎、抗氧化及抗糖尿病并发症4.此外,许多含有联苄基骨架的天然产物如 bletinib,assamoside A,assamoside B 和 assamoside C 等具有细胞毒性、-葡萄糖苷酶抑制、抗氧化、抗炎、抗菌及抗细胞分裂等生物活性5-8.正是由于联苄基类化合物来源广泛且生物药理作用广泛,使其具有良好的应用和发展前景.联苄基类化合物重要的生物和药理活性,使其多年来一直被化学和药物学家们广泛关注.但一直以来,联苄基类化合物往往是通过植物提取的方式获得,如石斛 Chinese Journal of Organic Chemistry ARTICLE Chin.J.Org.Chem.2023,43,254264 2023 Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences http:/sioc- 属、普洱茶和白芨等植物中能提取具有重要药理活性的联苄基衍生物,因此,如何简单高效合成联苄基类化合物成为了科研工作者努力的方向.早在 1992 年,Sakuragi课题组9利用过氧化二-(2-甲基苯甲酰)作底物,在 308 nm 的光激发下产生邻甲基苯甲酰氧自由基中间体,随后发生分子内的 1,5-氢原子转移(1,5-HAT)和苄基自由基自偶联得到了邻羧基取代的联苄基化合物(Scheme 1,a).随后,该课题组10又利用光诱导 2-溴甲基苯甲酸产生的苄基自由基自偶联反应得到了类似的联苄基化合物(Scheme 1,a).Starr 课题组11利用过氧化二苯甲酰作 OMeMeOOHOMeOHDendrocandin VMeOMeOOMeOMeOHCrepidatinOHHOMeOOHOHBletinibOHOHOOOHHOHOOOR2R3R1Assamoside A,R1=H,R2=OH,R3=HAssamoside B,R1=OH,R2=OH,R3=OHAssamoside C,R1=OMe,R2=OMe,R3=OH 图图 1 含联苄基骨架的天然产物和药物分子 Figure 1 Representative natural products and biologically active compounds that contain a bibenzyl core 图式图式 1 联苄基衍生物的合成方法 Scheme 1 Strategies for the construction of the bibenzyl derivatives 有机化学 研究论文 256 http:/sioc- Shanghai Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences Chin.J.Org.Chem.2023,43,254264 自由基引发剂,促进环丙基苯与四氯化碳的自由基偶联反应,得到了三氯甲基取代的联苄基化合物(Scheme 1,a).虽然通过这些方法得到了联苄基类化合物,但高能量的光源、等物质的量的自由基引发剂和较低的产率很大程度上限制了其广泛的应用.2012 年,OShea 课题 组12开发了一种新型的金属化试剂 BuLi/KOtBu/TMP(LiNK),利用该试剂成功实现了甲苯及其衍生物的金属化得到了苄基阴离子,随后通过 1,2-二溴乙烷的氧化作用高效得到了一系列联苄基类化合物(Scheme 1,b).此外,利用苄基卤化物在格式试剂存在下的 C(sp3)C(sp3)自偶联反应合成联苄基衍生物也是常用方法之一(Scheme 1,c)13,但该方法往往需要加入等物质的量的有机金属试剂如 Li13a,Cu13c,Mg13d或 Ni13b,直到最近才实现过渡金属的催化反应(Rh 和 Co)14-15.基于以上文献报道合成方法的局限性,寻找一种更加简单高效的合成方法显得尤为重要.近年来,可见光促进的光氧化还原催化引起了合成化学家的高度关注,并被广泛地应用于有机合成中.可见光氧化还原催化可以利用绿色清洁的光能在温和的条件下产生具有高反应活性的自由基中间体,通过该中间体的进一步反应可以完成很多传统热化学条件下很难完成的反应,为许多化合物的合成提供了新方法和新途径16.Hoffman-Lffler-Freytag(HLF)反应由于能通过氮自由基导向的 1,5-HAT 过程活化远程 C(sp3)H 键受到了越来越多的关注17,利用该活化模式科研工作者已实现了 C(sp3)H 键的卤化、环化、芳基化、三氟甲基化、氰基化及叠氮化等反应18.因此,我们设想是否可以利用可见光促进 N-氟代酰胺产生的氮自由基发生1,5-HAT 形成苄基自由基,继而发生自由基的自偶联反应得到酰胺基取代的联苄基化合物(Scheme 1,d).该方法能在可见光照射下进行,避免了使用自由基引发剂、格式试剂和有机金属试剂,有利于该方法在合成领域的应用.1 结果与讨论结果与讨论 1.1 反应条件的筛选 首先,以 N-氟代邻甲基苯甲酰胺(1a)作模板底物研究 1,5-HAT 和苄基自由基自偶联反应(表 1).以 420 nm的 LED 灯作紫光光源,fac-Ir(ppy)3作光敏剂,三乙胺(Et3N)作碱,乙腈(CH3CN)为溶剂,在惰性气体保护下室温搅拌 24 h,令人高兴的是,该反应能以 50%的收率得到目标产物联苄基化合物 2a(表 1,Entry 1).为了进一步优化反应条件,首先考察了不同溶剂对反应的影响,实验表明 2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)的效果最佳,反应几乎以定量转化的方式得到了产物 2a(95%,表 1,Entry 6).随后,考察了碱对反应的影响,无论是有机碱1,8-二氮杂二环5.4.0十一碳-7-烯(DBU)还是无机碱 K2CO3、K3PO4和 NaOtBu,反应的收率都非常低(22%50%,表1,Entries 710).这可能是由于光氧化还原循环过程中,光敏剂需要得电子转化为低价态的Ir(ppy)3,三乙胺在催化体系中既能作碱也能提供电子,因此能很好地促进该反应的进行;更有趣的是,该反应在无三乙胺存在下仍可进行,但反应的收率只有38%(表1,Entry 11),这可能是由于1,5-HAT过程所形成的酰胺中间体或酰胺基取代的联苄基产物 2a 也能提供电子.对光敏剂和光源对反应的影响也进行了筛查,当使用金属络合物作光敏剂时,反应能以中等收率得到产物 2a(表 1,Entries 1214),但使用有机光敏剂 2,4,5,6-四(9-咔唑基)间苯二腈(4-CzIPN)和曙红 Y(Eosin Y)时,反应的收率非常低(表1,Entries 15,16).通过文献调研,这几种光敏剂的还原电势分别为 fac-Ir(ppy)3(E1/2IV/III*1.73 V vs SCE),19b Ir(dFCF3ppy)2(bpy)PF6(E1/2IV/III*1.30 V vs SCE),19c 4-CzIPN(E1/21.04 V),19b Eosin Y(E1/21.58