4,4,4-三氟丁醇的合成_彭智敏.pdf

第53卷精细化工中间体4，4，4-三氟丁醇的合成彭智敏1，2，王刚1，2，陈文胜1，2（1.湖南有色郴州氟化学有限公司，湖南 郴州 423000；2.湖南省伴生萤石综合利用氟化工工程技术研究中心，湖南 郴州 423000）摘要：3-氯-1，1，1-三氟丙烷经格氏化反应制备得到三氟丙基氯化镁格氏试剂，再与多聚甲醛反应，酸化得到产品4，4，4-三氟丁醇。优化的反应条件为2.0 mol 3-氯-1，1，1-三氟丙烷、2.2 mol镁屑、2.0 mol多聚甲醛、3.27 mol无水四氢呋喃，温度55。优化条件下，4，4，4-三氟丁醇收率42.6%。关键词：4，4，4-三氟丁醇；合成；工业化中图分类号：TQ213文献标志码：A文章编号：1009-9212（2023）01-0042-03DOI：10.19342/ki.issn.1009-9212.2023.01.009Synthesis of 4,4,4-TrifluorobutanolPENG Zhi-min1,2,WANG Gang1,2,CHEN Wen-sheng1,2(1.Hunan Nonferrous Chenzhou Fluorine Chemistry Co.,Ltd.,Chenzhou 423000,China;2.Technology ResearchCenter of Hunan Province for Comprehensive Utilization of Associated Fluorite and Fluorine Chemical Engineering,Chenzhou 423000,China)Abstract：Trifluoropropyl magnesium chloride Grignard reagent was prepared from 3-chloro-1,1,1-trifluoropropane by Grignard reaction,and then reacted with paraformaldehyde to obtain the product 4,4,4-trifluorobutanol byacidification.The optimized reaction conditions were 2.0 mol 3-chloro-1,1,1-trifluoropropane,2.2 mol magnesiumchips,2.0 mol polyformaldehyde,3.27 mol anhydrous tetrahydrofuran,and the reaction temperature was 55.Under the optimized conditions,the yield of 4,4,4-trifluorobutanol was 42.6%.Key words：4,4,4-trifluorobutanol;synthesis;industrialization作者简介：彭智敏（1989），男，湖南衡阳人，工程师，硕士，研究方向：含氟精细化学品开发和氟化工生产技术研究（E-mail：）。收稿日期：2022-06-24医药及中间体含氟药物因引入氟元素替代氢元素，使其在生物膜上的溶解性增强，促进其在生物体内的吸收与传递速度，进而生理作用发生变化，因此含氟医药具有用量小、毒性低、药效高、代谢能力强等一系列特点1。随着含氟医药研究的不断深入，含氟医药产品的应用范围持续扩大，含氟药物及其中间体的发展非常迅速，相关研究已成为研究热点。4，4，4-三氟丁醇作为一种重要的含氟中间体，在医药、农药、液晶材料、半导体等领域应用广泛。4，4，4-三氟丁醇的制备方法主要包括：1）以2-溴乙醇为原料，先将醇羟基保护，再制成格氏试剂并与2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯反应，最后脱保护基得到 4，4，4-三氟丁醇2，总收率约 40%。该方法使用三氟乙基甲磺酸酯等价格较昂贵的试剂，生产成本较高；2）以1，1，1-三氟-2，2，2-三氟乙烷为原料，先与乙烯在高压条件下加成反应，再在三氧化铬催化下脱氯化氢，再与乙酸钾缩合反应，最后水解、高压氢化得到4，4，4-三氟丁醇3，总收率约 10%。该方法涉及 2 步高压条件，总步第53卷第1期2023年2月精 细 化 工 中 间 体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.53 No.1Feb.2023第1期数达到5步，工艺较复杂，不利于工业化；3）以4，4，4-三氟丁酸为原料在超低温环境下经氢化铝锂还原得到4，4，4-三氟丁醇4。该方法总收率较高，但反应过程涉及-78 超低温，并使用价格昂贵的三氟丁酸，不利于工业化生产；4）以 2-羟基-4，4，4-三氟丁酸乙酯为原料，先脱水再钯碳加氢得到4，4，4-三氟丁酸乙酯，最后经四氢铝锂还原得到4，4，4-三氟丁醇5；5）以3-氯-1，1，1-三氟丙烷为原料，先经过格氏反应得到三氟丙基格氏试剂，再与二氧化碳反应后水解得到三氟丁酸，最后制成三氟丁酸乙酯经氢化铝锂还原得到4，4，4-三氟丁醇6，总收率约64%。本文在参考上述文献合成路线的基础上对工艺作了进一步优化，以 3-氯-1，1，1-三氟丙烷为原料，先制备成格氏试剂，再与多聚甲醛反应，最后水解制备得到4，4，4-三氟丁醇。1实验步骤1.1合成路线目标化合物合成路线如下。1.2仪器与试剂仪器：循环水式多用真空泵（郑州长城公司）、GC-2014C 气相色谱仪（日本岛津公司）、1260infinity II高效液相色谱（美国安捷伦公司）、IKA HB10旋转蒸发仪（德国IKA公司）、Bruker 400 MHz核磁共振谱仪（瑞士Bruker公司）。试剂：3-氯-1，1，1-三氟丙烷（纯度98%，上海秦巴化工公司）；其它试剂均为分析纯。1.3实验步骤1.3.1三氟丙基氯化镁的制备将50.4 g（2.1 mol）镁屑投入三口瓶中，氮气保护下依次加入530 mL无水四氢呋喃、2粒单质碘、2.8 g（25.0 mmol）溴乙烷，30 下搅拌反应至无色溶液后，控制体系温度 35 下逐渐滴入 265.0 g（2.0 mol）3-氯-1，1，1-三氟丙烷，约 3.5 h滴入完毕，滴完后继续反应30 min，备用。1.3.24，4，4-三氟丁醇的制备称取 60.0 g（2.0 mol）多聚甲醛置于固体加样器中，待上述反应液升温至50，控制系统温度5060，将多聚甲醛缓慢加入反应液中，约2 h加入完毕，继续反应2 h。使用冰水浴将反应液控制于10 以下，缓慢滴入1 L 2 mol/L稀盐酸，滴毕，继续搅拌反应30 min，静止分层，分出上层有机相，下层用二氯甲烷萃取3次，每次100 mL，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品134.4 g，收率52.5%。1.3.3精制将上述粗品减压精馏，得到109.1 g无色透明液体4，4，4-三氟丁醇，纯度99.3%，总收率42.6%。1H NMR（400 MHz，CDCl3），：4.35（s，1H），2.90（t，J=5.2 Hz，2H），1.391.49（m，2H），1.021.08（m，2H）。2结果与讨论温度、物料比、溶剂用量对反应的影响如表1。由表1实验16可知，温度对反应起到决定性作用，温度低于50 基本不反应，温度高于70 后反应过程十分剧烈导致实验过程喷料，实验失败，最终实验温度控制在55 左右得到比较理想的实验结果；作为引发剂的溴乙烷的用量对反应收率无影响；由实验710可知，多聚甲醛用量对反应收率影响不大但对产品纯度有一定影响；由实验1011可知，四氢呋喃用量对反应收率和产品纯度均影响不大。最终得到优化实验条件：2.0 mol3-氯-1，1，1-三氟丙烷、2.2 mol镁屑、2.0 mol多聚甲醛、3.27 mol无水四氢呋喃、温度55。3结 论1）以3-氯-1，1，1-三氟丙烷为原料，无水四氢呋喃为溶剂，与镁屑制备成格氏试剂，再与多聚甲醛加成反应，最后酸化得到 4，4，4-三氟丁醇，优化反应条件后，总收率 42.6%，产品纯度99%以上。2）合成工艺创新性地使用多聚甲醛作为碳源，避免了其它合成方法使用的超低温、加压等苛刻、不利于工业化的反应条件。3）采用3-氯-1，1，1-三氟丙烷为原料，2步合成4，4，4-三氟丁醇，所采用原料均为廉价易得试剂，反应条件温和、步骤简短、操作简便。本文彭智敏，等：4，4，4-三氟丁醇的合成43第53卷精细化工中间体在小试基础上进行了20 L反应釜放大试验，同样获得了与小试一致的收率和产品质量，该工艺具有工业化应用前景。参考文献：1徐兆瑜.含氟医药及其中间体发展和展望J.医药中间体及其化工原料,2004(3):7-13.2高媛媛,胡明刚,杜渭松,等.一种 4,4,4-三氟丁醇的合成方法:中国,103265403P.2013-05-03.3VAN DER PUY M.Novel intermediates for the synthesis oftrifluoro-methylated organic compounds:WO,9628404P.1996-09-19.4CAMPBELL J R,JAMES B.Process for preparing pyrazolopy-ridine compounds:US,4563525P.1986-01-07.5KARL R G,WOLFGANG K.The influence of trifluoromethylgroupsonthereactionsofaliphaticdiazoniumionsandcarbocationsJ.Chemische Berichte,1986,119(7):2233-2248.6GILBERT G,RICHARD G M.The synthesis of w-trifluorostearicacid and w-trifluoro-noctadecyl amineJ.JOC,1956,21:1342-1347.表1温度、物料比、溶剂用量对反应的影响*Table 1Effect of temperature，material ratio and solvent dosage on the reaction*编号1234567891011温度/室温40607050555555555555n（TFCP）/mol2.02.02.02.02.02.02.02.02.02.02.0n（Mg）/mol2.22.22.22.22.22.22.12.12.12.12.1n（CH2O）n/mol6.06.06.06.06.06.06.04.03.02.02.0n（THF）/mol3.273.273.273.273.273.273.273.273.273.271.64收率/%a0054.6剧烈反应22.853.255.052.951.150.452.5纯度/%a82.489.285.887.290.691.295.293.2注：TFCP指3-氯-1，1，1-三氟丙烷；Mg指镁屑；（CH2O）n指多聚甲醛；THF指四氢呋喃；上标a指分离后产品。25HALLENBACH W,SCHWARZ H G,ILG K,et al.Substitutedbenzamides for treating arthropodes:WO,2015067646A1P.2015-05-14.26吕亮,刘吉永,相君成,等.一种间二酰胺类化合物及其制备方法和应用:中国,108586279P.2018-09-28.27CAO S,QIAN X H,TANG X H,et al.Benzoylurea compoundsbearingheptafluoroisopropylandusesthereof:WO,2009115040A1P.2009-09-24.28BLOCHL W.Preparation of haloalkanes:GB,1218528AP.1971-01-0