基于中医瘀血理论探讨干燥综合征的发病机制及治疗_漆文霞.pdf

Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医基础理论基于中医瘀血理论探讨干燥综合征的发病机制及治疗漆文霞1，王钢2，闫彦峰3，王佳2，田杰祥2，王丽琴2，姜刚刚1（1.甘肃中医药大学中西医结合学院 兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院 兰州 730020；3.甘肃中医药大学第四附属医院 兰州 730060）摘要：干燥综合征（Sjgrens syndrome，SS）是一种慢性自身免疫性疾病，以免疫细胞浸润、唾液腺和泪腺进行性损伤为主要特征，除了影响泪腺和唾液腺，导致眼睛干涩和口干症状外，还会累及人体皮肤关节、肺、肾和消化、神经及血液等多个系统，严重影响人体身心健康。近年来西医在该病的诊断和治疗方面有了广泛和深入的研究，但目前还没有针对潜在病因的治疗方法。古往今来，众多医家从滋阴润燥、养阴生津方面论治本病取得了一定的疗效。近年来随着研究的进一步深入，很多学者发现本病与瘀血密切相关，活血化瘀法也被证实在治疗本病方面疗效确切。瘀血既是病理产物，同时也是致病因素，本病很多的病理变化都与此相关。本文拟从炎症-细胞因子-凝血系统、血管生成及冷球蛋白血症等方面论述瘀血与本病的相关性，并进一步论证活血化瘀法的临床疗效，以期为后期的研究提供理论依据。关键词：干燥综合征 瘀血理论 活血化瘀 发病机制 治疗进展doi:10.11842/wst.20210727014 中图分类号:R259.32 文献标识码:A干燥综合征（Sjgrens syndrome，SS）是一种以干燥性角结膜炎和口腔干燥症为主要特征的自身免疫性疾病，其中以皮肤和泌尿生殖道、呼吸道及胃肠道的外分泌腺受累最为多见，此外也会出现滑膜炎、间质性肺病、神经病变、肾病、血管炎、自身免疫性血细胞减少和冷球蛋白血症等其它临床表现，具有多系统受累的特点1。据流行病学调查显示，估测我国SS患病率为 0.29%-0.77%，好发年龄为 40-50 岁，女性多见，男女比例约为1 9-1 102。目前本病的确切发病原因和机制尚不清楚，多认为是遗传、病毒感染、性激素异常等多种因素造成免疫功能紊乱的结果3。其病理特征一般表现为腺体间质大量淋巴细胞浸润，外分泌腺上皮细胞破坏和萎缩，腺体导管管腔扩张和狭窄等4。目前对于本病的治疗多采用人工泪液、毒蕈碱受体激动剂缓解干燥症状，有系统受累的患者需要酌情加用糖皮质激素和免疫抑制剂，但因存在服药周期长，长期服用激素不良反应较大及生物制剂价格昂贵等各种因素，使得患者依从性较差，此外本病因其特殊的临床表现，容易使患者产生抑郁、焦虑等心理问题，因此给临床治疗带来了很大的困境。中医药在整体观的基础上，能够辨证施治，随证遣方，在机体具有多靶点、多层次、多效应的作用特点，在治疗本病方面有着较大的优势。SS 在祖国医学属于“燥痹”、“瘀毒”、“虚劳”等范畴，由燥邪损伤气血津液，致阴津损耗，燥热行于血中，灼血成瘀，瘀血痹阻，脉络不通，机体脏腑失养而致。目前相关实验和临床研究发现中医瘀血与本病病理密切相关。本文通过分析“瘀血理论”的内涵，并在现代医学视角下进一步探索与本病 收稿日期：2021-07-27 修回日期：2022-10-02 国家自然科学基金委员会地区科学基金项目（81860858）；基于骨免疫探讨补肾通络法对类风湿关节炎骨破坏及Treg/Th17的影响及机制研究，负责人：王钢；甘肃省中医药管理局科技计划项目（GZK-2019-34）：补肾通络方对类风湿关节炎骨破坏疗效及骨代谢的影响研究，负责人：王钢。通讯作者：王钢，主任医师，博士生导师，主要研究方向：中西医结合治疗自身免疫性疾病的临床与实验研究。4279 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2022 第二十四卷 第十一期 Vol.24 No.11 的相关性。1 基于瘀血理论探讨干燥综合征之病因病机 1.1瘀血理论之溯源探析“瘀”最早的记载见于 楚辞 九辩，汉代 说文解字 谓之为凝滞而不流通的血。我国最早的中医经典古籍 黄帝内经 记载的“血脉凝泣”、“恶血”即为“瘀血”。“瘀血”一词最早出自张仲景 金匮要略惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治第十六篇，其对血瘀的病因病机及治疗进行了独特的论述。1972甘肃武威柏树汉墓出土的医简反映出早在二千多年前就已经认识到了从“瘀”论治的重要性，并有了相关治“瘀”的处方。明清时期，李时珍在 本草纲目 中单独设立瘀血药专篇，详细记录了百余种中药的性味归经及治法功用，为“瘀血”理论的发展奠定了药物学基础。清代著名医家叶天士依据卫气营血辨证理论，拓展了“瘀血理论”的临床应用。王清任 医林改错 中详细地阐述了瘀血产生的病因病机及其治疗。随着现代医家的进一步深入研究与探索，瘀血理论得到了不断的充实与完善。戴恩来教授总结历代医家对“瘀血”的论述，将瘀血概括为“内结为血瘀、离经之血为血瘀、久病入络为血瘀、污秽之血为血瘀”四种类型，其中“内结为血瘀”表示血液微循环障碍（浓、黏、凝、聚）的变化，“久病入络为血瘀”则主要表现为机体局部的增生、硬化及纤维化等一系列病理改变5，进一步丰富和完善了瘀血理论，将“瘀血”和现代医学的病理变化紧密联系。1.2瘀血致燥金匮要略 惊悸吐衄下血胸满瘀血病脉证治 言“病人胸满，唇痿舌青，口燥，但欲漱水不欲咽，无寒热，脉微大来迟，腹不满，病人言我满，为有瘀血”，明确指出了瘀血与本病的相关性。叶天士 临证指南医案 言“燥为干涩不通之疾”，提出血液瘀滞是干燥的重要病因。燥伤津血而为瘀，瘀血久羁则为燥，素体阴液不足之人，易感受燥热之邪，燥邪郁里化热，形成燥热之毒，壅滞脉络，瘀毒壅滞于局部清窍，则见腮腺，眼睑肿胀，角膜溃疡等。燥毒瘀交结难解，进一步灼伤阴津，使得脏腑清窍失其滋养濡润，则见咽干口燥，眼干少泪，舌痛、干裂，猖獗龋齿，肌肤干燥，大便干结、阴道干涩等阴虚表现。津血在生理上相互化生，病理上相互为患，津液亏虚，渗入脉内的津液减少，则血液变稠而致瘀，随着津液不断消耗，血液也会不断枯竭，流动的血液失去津液的滋养，流动性减弱而成瘀。瘀血为有形之邪，形成之后便会进一步阻滞气机以及津液的运行和输布，导致机体津液代谢失常，加重内燥，正如 血证论 言：“血与气本不相离，内有瘀血，故气不得通，不能载水津上升，是以口渴，名曰血渴”。瘀血阻络，经脉不通，不仅造成津液输布障碍，还可影响脏腑气血的运行，造成脏腑功能受损。此外，瘀血阻滞于体表局部皮肤关节，则可见皮肤色暗青紫、关节肿胀疼痛，或出现肌肤甲错、色素沉着。如若感受寒邪，寒邪收引，容易凝滞脉络，寒凝经脉，血液进一步瘀滞，使得阳气不能达于四末，则可出现指端皮肤发红、发紫等雷诺现象以及紫癜样皮疹、结节性红斑等局部皮肤表现。1.3久病入络致燥素问 痹论 指出：“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通，皮肤不营，故为不仁”。“久病入络”学说由著名医家叶天士首次提出，强调了邪气侵袭人体时由经到络、由气入血的传变规律。经络是气血津液运行的通道，贯通全身上下、沟通表里内外，濡养五脏六腑、四肢筋骨关节。络脉如网状，遍布于人体而滋养全身，正如 灵枢 小针解 记载“云之交三百六十五会者，络脉之渗灌诸节者也”。灵枢痈疽 云“中焦出气如露，上注溪谷，而渗孙脉，津液和调，变化而赤为血，血和则孙脉先满溢，乃注于络脉，络脉皆盈，乃注于经脉”。经脉将气血渗灌入络脉，通过络脉布散全身脏腑官窍而发挥濡养作用。反之，脏腑官窍中的气血又可汇聚于络脉而流注于经脉，如此循环往复而濡养全身。气血津液由经脉入络完成津血交换的过程与现代医学的微小血管具有高度的相关性，吴以岭院士将络病学与现代医学结合，提出了“脉络-血管系统病”的理念。络脉细小纤微，纵横交错，在眼者则为目络，目之络脉纤细深远，血行缓慢，更易瘀滞，日久则可自觉眼睛干涩、少泪，严重者可出现干燥性角结膜炎、角膜上皮糜烂等。舌下金津、玉液为唾液腺体的开口，络脉瘀滞，津液不能上承，故口干咽燥，口渴欲饮，牙齿脱落等。本病病程长，病理演变复杂，初病气结在经，久病则在血而入络。病久入络，营卫气血津液运行、输布及渗化失常，络脉瘀滞，瘀血阻络，津液不能正常运行，诸窍失其濡养，故发干燥。瘀血阻于肺络，气血不通，肺气宣降失司，则出现咳嗽、咳痰喘息等症状。4280 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医基础理论2 现代医学论述干燥综合征与瘀血 SS作为继类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的第三大慢性自身免疫性疾病，现代医学研究发现部分患者体内存在凝血参数、血细胞参数变化及微血管相关因子异常导致的血液微循环障碍等病理表现，其一系列改变与中医“瘀血”理论密切相关。以下拟从炎症-细胞因子-凝血系统、血管生成及冷球蛋白血症等方面进一步论述。2.1炎症-细胞因子-凝血探析SS与瘀血SS病机以阴虚为本，外感燥邪，肺燥津伤，津不化气，气不行血，瘀血内生，耗伤阴液，虚实夹杂，缠绵难愈。其基本病理表现为唾液腺和泪腺被局灶性浸润淋巴细胞浸润，而淋巴细胞进一步延伸并取代了分泌功能单位所致。慢性炎症反应是本病的基本病理表现，而炎症细胞又能够能激活凝血系统，导致血液呈高凝状态，这与中医“血瘀证”具有高度的相关性。炎症诱导组织因子表达促进凝血，而凝血酶通过蛋白酶激活受体（PAR）的裂解诱导炎症。连接凝血和炎症的细胞因子、凝血酶、蛋白C系统及纤维蛋白溶解在其中发挥了重要的作用6。朱福兵7通对 66 例 SS 患者和20例正常人的凝血参数进行检测，发现在SS患者中至少有一项凝血参数异常的共47例，其中参数异常率最高的为D-二聚体（D-D）（33例，50.00%），其次依次为纤维蛋白原（FIB）（21例，31.82%），与正常组比较，SS组凝血参数指标中D-D、FIB明显升高。Baldini等8通过对1115例SS患者的回顾性发现SS患者体内凝血/纤溶系统失衡，血液呈高凝状态。有学者通过对87例SS 患者证型调查结果分析发现，痰瘀壅滞证 ESR、CRP、RF水平较阴虚燥热证、气阴两虚证及湿热蕴阻相比较高，提示瘀血可能是致炎因素之一9。转录因子NF-B作为炎症的中心介质，是连接细胞因子与凝血的重要媒介，能上调多种血管内皮细胞、粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）、趋化因子的表达，介导白细胞、血小板与血管内皮细胞结合，同时又能诱导TNF-、IL-1、IL-6等炎症因子表达增加，加重炎症反应10。Lisi等11研究示SS单核细胞IB基因和蛋白表达降低，而NF-B活性升高，提示其可能与发病相关。同时，SS患者唾液腺及眼腺产生的炎性细胞因子能够诱导炎症、促进细胞增生及加重组织损伤。研究发现TNF-在SS患者唾液和唾液腺中表达增强12，其一方面可以调节上皮细胞的重组，诱导白细胞、粘附分子的表达，刺激促炎细胞因子的分泌，介导炎症活性13-15。另一方面，TNF-上调有助于凝血和补体C3诱导，增加血小板生成，抑制凝血酶调节蛋白的表达16-17，进而使体内凝血机制异常。研究发现干燥综合征患者IL-1数量多，且在唾液腺细胞中高表达18。IL-1是IL-1家族的重要成员，主要通过刺激炎症和自身免疫病相关基因的表达而发挥作用。IL-1能够下调血栓调节蛋白，从而导致抗凝蛋白缺陷，特别是损害蛋白C的激活，促使体内凝血功能障碍19。综上，免疫-炎症-凝血系统病理演变过程错综复杂，在SS发病机制中发挥了重要作用，部分血瘀证的SS患者出现的凝血参数、血液流变学、血细胞参数及免疫炎症指标的异常与中医“瘀血”密切相关。2.2从血管生成探析SS与瘀血临证指南医案 中记载“初为气结在经,久则血伤入络”，本病起病隐匿，病理变化复杂