间苯三酚欧洲药典杂质分析_刘诚.pdf

202302分析与检测72Modern Chemical Research当代化工研究202302分析与检测72Modern Chemical Research当代化工研究间苯三酚欧洲药典杂质分析刘诚 汪洋（武汉九珑人福药业有限责任公司 湖北 430206）摘要：目的：间苯三酚是一种重要的医药中间体，在临床中应用非常广泛，其安全性也日益受到关注。方法：为进一步加强对间苯三酚的质量研究和控制，我们通过对间苯三酚不同合成工艺路线的机理进行研究，对欧洲药典（EP10.0）上记载的杂质进行溯源，分析其可能产生的途径。结果：研究结果表明，间苯三酚的杂质可以分为五类，均是由于在生产过程中反应终点难以控制产生的，在后续步骤难以去除。结论：在间苯三酚的商业化生产过程中，应加强过程控制，才能合成出高质量的间苯三酚，确保临床用药的安全性。关键词：间苯三酚；欧洲药典；工艺；杂质分析中图分类号：TQ463 文献标识码：AAnalysis of Impurity of Phloroglucinol Recorded in European PharmacopoeiaLiu Cheng,Wang Yang（Wuhan Jiulong Humanwell Pharmaceutical Co.,Ltd.,Hubei,430206）Abstract：Objective:Phloroglucinol is an important pharmaceutical intermediate,which is widely used in clinical application,and its safety is increasingly concerned.Methods:For the further study on the quality control of phloroglucinol,based on the research of the mechanism of different synthetic process of phloroglucinol,we investigated the possible production routes of phloroglucinol impurities which recorded in the European Phar-macopoeia(EP10.0).Results:The research results showed that the impurities of phloroglucinol can be divided into five categories,all of which are generated due to the difficulty in controlling the reaction end point during the production process and are difficult to remove in the subsequent steps.Conclusion:During the commercial production of phloroglucinol,we should pay attention to the process control to synthesize the high-quality phloro-glucinol and ensure the safety in its clinical application.Key words：phloroglucinol；EP；synthetic process；analyze impurities间苯三酚又名藤黄酚、根皮苷酚，化学名称1,3,5-三羟基苯，是1855年Hlasiewitz在水解果树皮中的根皮素糖苷时发现的。间苯三酚以黄酮、儿茶素、香豆素、花色素、黄嘌呤及糖苷衍生物的形式在自然界中分布广泛，在多种植物和微生物中都有分布1。间苯三酚是一种重要的医药中间体和有机合成中间体，具有良好的抗病毒2、抗肿瘤3、抗菌、消炎4、止血及收缩子宫5等药理活性，市场前景极为广阔。由于间苯三酚在医药行业的重要性和广泛性，受到的关注日益剧增，其在国内外的需求量逐年上升，其安全性也越来越受到人们的关注。中国药典和美国药典均未收载间苯三酚，欧洲药典（EP10.0）中收录了间苯三酚的质量标准，其中8个杂质分别是：杂质A（Pyrogallol）、杂质B（m-dihydroxybenzene）、杂质D（2,3,4,5,6-Biphenylpentol）、杂质E（1,2,4-Benzenetriol）、杂质I（2,6-Dichlorophenol）、杂质K（4-Chlorocatechol）、杂质L（3,5-Dichloroani-line）、杂质O（4,6-Dichlororesorcinol）。本文对上述杂质进行了分析和溯源，研究其产生的机理，为今后研发和生产间苯三酚的过程控制提供了理论依据，为生产高质量的间苯三酚及其更安全的应用于医药行业奠定了基础。1.间苯三酚合成路线简述合成间苯三酚的工艺线路比较多，最开始是在1855年Hlasiewitz在水解根皮素糖苷时发现了间苯三酚，但这些从植物中提取间苯三酚一直没有作为间苯三酚的商业来源。1897年，首次出现了间苯三酚的工业合成品，之后不断有人对其合成工艺进行研究，随着研究的不断深入，其合成工艺也越来越多，最终出现了六类比较常用的合成工艺6-8。(1)三硝基甲苯法以2,4,6-三硝基甲苯为原料，经重铬酸钠和浓硫酸氧化得到2,4,6-三硝基苯甲酸，再在盐酸和还原铁粉的体系下脱掉羧基并还原硝基成胺基得到间三胺基苯，最后加入盐酸水解得到间苯三酚，此方法是最古老的合成间苯三酚的方法，所用到的原料TNT相当不稳定，容易爆炸，产生大量的废酸废碱，对环境污染严重，产品收率60%75%。(2)异丙苯法以苯和丙烯为原料合成1,3,5-三异丙基苯，在氧化剂和催化剂的存在下被两次氧化成过氧化物，再在酸存在的条件下分解得到间苯三酚，此方法由于丙烯取代的位置难以控制，且两次氧化会产生大量不易除去的杂质导致最后的产率和产物质量都较低，产品纯度72%，产品收率57%。202302分析与检测73Modern Chemical Research当代化工研究202302分析与检测73Modern Chemical Research当代化工研究(3)苯胺法以苯胺为原料，在液溴和催化剂的体系下合成三溴苯胺，胺基在亚硝酸盐和硫酸的存在下生成硫酸重氮盐，然后在乙醇的条件下离解掉生成间三溴苯，间三溴苯在甲醇/甲醇钠和催化剂的体系下发生取代反应生成均三甲氧基苯，再在强酸的条件下水解生成间苯三酚，此方法路线较长，用到了液溴，操作和处理都比较困难，而后面甲氧基的水解用到了大量的盐酸和很长的时间，无可避免的导致最终产品中含有很多的杂质。产品纯度86.7%，产品收率60.5%。(4)氯代苯法氯代苯法分为三氯苯和六氯苯法，三氯苯法是以间三氯苯为原料，在氨基盐和催化剂的存在下发生取代反应生成间三胺基苯，再在酸性条件下水解生成间苯三酚；六氯苯法是以六氯苯为原料，经过醇钠取代三个间位生成间三烷氧基三氯苯，再经过催化加氢脱掉氯生成均三烷氧基苯，最后在强酸存在的情况下水解得到间苯三酚，氯苯法所用的原料毒性都比较大，大规模生产如果处理不当对环境会造成相当大的危害。产品收率85.2%。(5)羟基氯苯法羟基氯苯法分为单羟基苯法和二羟基苯法，都是以羟基苯为原料，在溶液中通入氯气得到相应的羟基氯苯，再在高温强碱的条件下发生消除反应脱掉氯化氢，并发生水加成，生成间苯三酚盐，最后经过调节pH得到间苯三酚，产品纯度91.1%，产品收率50.3%。此方法用到了较高的温度，步骤短，方法简单，以前由于氯代工艺较难实施没有能大规模生产，随着技术的发展，此合成方法日益成熟，有希望投于生产中。(6)苯三脂法苯三脂法反应复杂且原料难以得到，过程产生大量的副产物，对环境污染严重，产品收率较低也难以提纯，并不适用于大规模的生产。2.杂质分析间苯三酚的杂质谱列表见表1。表1 间苯三酚杂质谱列表Impurity APyrogallolOHOHOHImpurity I2,6-DichlorophenolOHClClImpurity BBenzene-1,3-diolOHOHImpurity K4-chlororesorcinolOHOHClImpurity D2,3,4,5,6-BiphenylpentolOHOHOHOHHOImpurity L3,5-DichloroanilineNH2ClClImpurity Ebenzene-1,2,4-triolOHOHOHImpurity O4,6-DichlororesorcinolOHOHClCl(1)杂质A邻苯三酚从结构上来看此杂质是由于苯环上取代位置不对而造成的，根据工艺路线来看此杂质不可能是在最后一步反应中产生的，而是由于前面反应产生了相应的副产物，经过多个步骤后最终形成此杂质10。异丙苯法由于丙烯的取代位置不确定而会产生多种取代产物，其中可能产生的1,2,3-三异丙基苯经过氧化和催化产生最终产物杂质A。OOHOHOcatalystOOHOHOOHOH氯代苯法由于烷氧基的取代的位置不确定而会产生多种取代产物，其中可能产生的4,5,6-三异丙基氧基邻三氯苯经过脱氯和酸解过程产生最终产物杂质A。(2)杂质B间苯二酚从结构上来看，杂质B是由于苯环上取代个数差一个而产生的杂质，很可能是由于苯环上发生逐步取代，虽然最终产物为三取代物却无可避免的产生少量二取代物，经过分析，可能产生此杂质的路线如下。苯胺法中由于溴取代可能不完全生产副产物二溴苯胺，二溴苯胺经过胺基的脱去产生间二溴苯，再经过甲氧基取代以及酸解得到最终杂质B。NH2NH2BrBrBr2NaNO3H2SO4CH3CH2OHBrBrCH3OH/DMFCH3ONa/CuIH+OHOH羟基氯苯法由于不完全氯代产生副产物邻羟基氯苯，后经过消除以及加成得到最终杂质B。OHOHClOHOHCl2OH-H+(3)杂质D2,3,4,5,6-五羟基联苯根据文献的报道，在高温酸性条件下间苯三酚会发生自身的缩合，从而产生杂质D。OHHOOH高 温H+OHHOOHOHOH(4)杂质E1,3,4-三羟基苯此杂质与杂质A一样是由于取代位置难以控制产生的。异丙苯法由于丙烯的取代位置不确定而会产生多种取代产物，其中可能产生的1,2,4-三异丙基苯经过202302分析与检测74Modern Chemical Research当代化工研究202302分析与检测74Modern Chemical Research当代化工研究氧化和催化产生最终产物杂质E；氯代苯法由于烷氧基取代的位置不确定而会产生多种取代产物，其中可能产生的3,5,6-三异丙氧基-1,2,4-三氯苯经过脱氯和酸解过程产生最终产物杂质E。OOHOOHHOOHOcatalystOOHOH(5)杂质I2,6-二氯苯酚氯代苯法由于烷氧基的取代不完全导致了生成了异丙氧基五氯苯，再经过不完全的脱氯产生了2-异丙氧基间氯苯，最后酸解产生杂质I，或者苯酚法副产物2,6-二氯苯酚再后面反应中少量未反应导致产生杂质I。ClClClClClClOCH(CH3)2ClClClClClOCH(CH3)2OHNaOCH(CH3)2(H3C)2CO-ClH+ClClClCl(6)杂质K4-氯间苯二酚类似于杂质I，氯苯法不完全取代生成的副产物4,6-二异丙氧基四氯苯，然后不完全脱氯生成的2,4-二异丙氧基氯苯，最终酸解产生杂质K，或者羟基苯法氯代产生2,4-二氯苯酚，在后面的消除加成过程中不完全反应产生杂质K。(7)杂质L3,5-二氯苯胺氯代苯法不完全氨化产生副产物3,5-二氯苯胺，后面没参与反应产生的杂质L。ClClClNH2ClCl氨 基 化铜催化剂水 解NH2ClCl(8)杂质O4,6-二氯间苯二酚类似于杂质I和杂质K，