基于模型的帕金森病闭环深部脑刺激效果指标研究_赵德春.pdf

基于模型的帕金森病闭环深部脑刺激效果指标研究赵德春*陈欢沈利豪焦书洋蒋宇皓(重庆邮电大学生物信息学院重庆400065)(重庆邮电大学自动化学院重庆400065)摘要：随着人口老龄化的加重，多发于中老年人的帕金森病(PD)将给社会带来沉重的压力。然而基于模型的闭环深部脑刺激(DBS)治疗PD的研究中刺激效果评估指标单一且不直观，因此该文提出统一帕金森病评分量表(UPDRS)类估计(SUE)。丘脑底核频带(1335Hz)的异常振荡已被证明与PD运动障碍密切相关，该文首先验证了频带在刺激与未刺激状态下的功率变化对计算模型与闭环深部脑刺激(DBS)算法的可行性。然后统计分析了爆发在时域的分布情况，并根据时间长度将爆发二分类为长爆发与短爆发。由于临床上采用统一帕金森病评分量表(UPDRS)对PD的治疗效果进行评价，所以将爆发的时域特性与UPDRS评分进行对比，并结合爆发的二分类结果提出了估计刺激疗效的指标SUE。实验结果表明SUE与爆发的持续时间有较强的相关性，能很好地模拟UPDRS在刺激状态与未刺激状态下的变化，为今后基于模型的闭环DBS研究奠定了基础。关键词：计算模型；帕金森病；闭环深部脑刺激；爆发；统一帕金森病评分量表中图分类号：Q811.4;R742.5文献标识码：A文章编号：1009-5896(2023)02-0680-09DOI:10.11999/JEIT211516Research on Effect Index of Closed-loop Deep Brain Stimulationin Parkinsons Disease Based on ModelZHAODechunCHENHuanSHENLihaoJIAOShuyangJIANGYuhao(School of Biomedical Engineering,Chongqing University of Posts and Telecommunications,Chongqing 400065,China)(School of Automation,Chongqing University of Posts and Telecommunications,Chongqing 400065,China)Abstract:Withthecontinuousimprovementoftheagingpopulation,ParkinsonsDisease(PD)thatismoreprevalentinmiddle-agedandelderlypeoplewillputheavyburdenonsociety.However,thestimulationeffectevaluationindexofmodel-basedDeepBrainStimulation(DBS)forPDissingleandnotintuitive.Therefore,anewindextheSimilartoUnifiedParkinsonDiseaseRatingScale(UPDRS)Estimates(SUE)isproposed.Thefeasibilityofthecomputationalmodelandtheclosed-loopDBSalgorithmisfirstlyverifiedaccordingtothepowerchangesoftheband(1335Hz).Thedistributionofburstsintimedomainisstatisticallyanalyzed,andisdichotomizedintolongandshortbursts,thenSUEisproposed.TheexperimentalresultsshowthatSUEhasastrongcorrelationwiththedurationofbursts,thechangeofUPDRSunderstimulatedstateandunstimulatedstateiswellsimulated,andafoundationforthefuturemodel-basedclosed-loopDBSresearchislaid.Key words:Computationalmodel;ParkinsonsDisease(PD);Closed-loopDeepBrainStimulation(DBS);burst;UnifiedParkinsonDiseaseRatingScale(UPDRS)收稿日期：2021-12-15；改回日期：2022-02-24；网络出版：2022-03-08*通信作者：赵德春基金项目：重庆市自然科学基金(cstc2018jcyjAX0163,cstc2019jcyj-msxmX0275)，中国博士后基金(2021MD703941)FoundationItems:TheNaturalScienceFoundationofChongqing(cstc2018jcyjAX0163,cstc2019jcyj-msxmX0275),ChinaPostdoctoralScienceFoundation(2021MD703941)第45卷第2期电子与信息学报Vol.45No.22023年2月JournalofElectronics&InformationTechnologyFeb.20231 引言帕金森病(ParkinsonsDisease,PD)是一种常见的神经退行性疾病，多发于中老年人。PD的临床症状主要表现为静止性震颤和运动迟缓等1。晚期PD患者生活无法自理，随着我国老龄化程度的加重，这将给社会带来沉重的压力。有研究表明，基底节为PD的主要致病区域，但是其潜在的致病机制至今还没有得到完美的诠释。目前以基底节中丘脑底核(SubThalamicNucleus,STN)为刺激靶点的深部脑刺激(DeepBrainStimulation,DBS)已经成为治疗晚期PD的一种常见的外科手术方式。但存在一定的局限性，比如电池能量消耗过快导致更换电池时会增加患者的开销与手术风险，患者的症状每时每刻都在波动，长期刺激可能会对人体产生如构音障碍、言语障碍等副作用24。如果能随时监测患者症状的波动并及时予以刺激，这不仅能节省电池的寿命，还会在提高刺激效果的同时减少副作用，由此推动了闭环DBS(Closed-loopDBS,CDBS)的发展。然而对CDBS算法的探索是一个漫长的过程，需要不断的研究试错才能最终应用于临床。但是直接以患者为研究对象是不可行的，同时以非灵长类动物直接进行实验不仅见效慢还会增加实验成本。因此建立以基底节为对象的计算模型，探索其与真实患者之间的内在联系，以及研究基于模型的CDBS算法有重要意义。越来越多的证据表明，PD患者中丘脑底核局部场电位(SubThalamicNucleusLocalFieldPotential,STNLFP)的振荡(1235Hz)可以被持续检测到，并且其水平与运动障碍密切相关，是构建闭环DBS的理想反馈信号5,6。PeterBrown团队通过将频段内的局部场电位(LocalFieldPotential,LFP)作为反馈信号，以丘脑底核(Sub-ThalamicNucleus,STN)为靶点进行单侧或双侧刺激，成功获取了不同患者的实验数据68，证实了CDBS的有效性与可行性。相较于传统高频DBS,CDBS刺激效果提升了30%左右，能量消耗大约减少了50%，同时还减少了语言方面的副作用7,9。Terman和Rubin等人10,11在2002年时建立了丘脑底核与苍白球外侧(SubThalamicNucleus-GlobusPallidusexternal,STN-GPe)耦合模型以探索神经元之间的动态相互作用，并在2004年时将模型扩展为皮层-基底节-丘脑环路，此后的计算模型大多以Rubin和Terman等人建立的模型为基础进行改进，建立了更加复杂，更加符合PD患者脑神经活动的模型。但是其内部数学模型却不尽相同，比如常用的Hodgkin-Huxley方程4和Izhikevich方程12,13。基于模型的CDBS算法已经进行了广泛的研究，研究者一般采用丘脑中继准确度1416、频带功率4,17,18、能量消耗4,14,1619等作为衡量CDBS的刺激效果，也有采用基底节中各神经元之间的同步性12,17作为评估指标。能量消耗是需要达成的目标之一，但在致力达到这个目标之前，需要保证刺激的效果。在临床上，不管是在药物治疗5,1921，开环DBS还是为数不多的闭环DBS刺激研究中69，对治疗PD患者运动障碍的改善程度主要是通过患者填写的统一帕金森病评定量表(UnifiedParkin-sonsDiseaseRatingScale,UPDRS)来进行评估。所以为了更直观，更加贴近临床评估效果闭环DBS的刺激效果，建立新的评估指标将UPDRS评分与基于模型的闭环DBS研究联系起来是有必要的。对健康的非人类灵长类的动物研究中发现爆发的时间动力学传递了重要的生理信息，即爆发需要爆发22。在PD患者中也证实了这一点，Tinkhauser等人6通过对CDBS刺激后患者的数据从时域上进行统计分析，提出在CDBS刺激下持续时间较长的爆发与运动障碍的改善程度呈正相关，持续时间较短的爆发与运动障碍呈负相关的结论。Sun等人23也通过对CDBS刺激后PD患者的LFP从时域上进行特征提取，得到PD患者未刺激状态下的频段有更多的长爆发而DBS状态下有更多的短爆发的结论。因此本文基于以基底节为对象的计算模型，从时域分析CDBS刺激下LFP的爆发特性，并与PD患者LFP数据的时域特性进行对比，研究其临床相关性。同时对爆发持续时间的分类进行研究，提出与临床相关的指标，探索其作为CDBS刺激后用于估计运动障碍改善的可行性，为今后研究CDBS算法奠定基础。2 方法2.1 皮层-基底节-丘脑计算模型基底节与人体运动控制等功能密切相关，基底节的损伤则是运动障碍疾病的生理基础，比如帕金森病。基底节接收来自皮层(Cortex,Ctx)的信息，并传递给丘脑(Thalamus,Th)。模型中的基底节(图1黄色区域为基底节)主要包括纹状体(Striatum,Str)、STN、苍白球外侧(GlobusPallidusexternal,GPe)、苍白球内侧(GlobusPallidusinternal,GPi)。本文使用与Kumaravelu等人13相同的基于电导的皮层-基底节-丘脑模型，如图1所示，每类核团均包含10个神经元，每个核团之间的连接包含兴奋性连接与抑制性连接，根据网络之间的连接可以得到各神经元的膜电位方程，具体内容见文献13。该模型的正常状态，患病状态与STNDBS状态下第2期赵德春等：基于模型的帕金森病闭环深部脑刺激效果指标研究681基底节各神经元的神经振荡活动与平均放电率已经经过6-羟基多巴胺(6-HydroxyDopamine,6-OHDA)损毁的大鼠实验进行了验证。构建模型的主要目的是获取STN核团处的局部场电位(LocalFieldPotential,LFP)以进行下一步的研究，LFP计算公式为24,25LSTN=R4Ni=1ISTNiDci(1)R=1 mISTNiiDciiDci=1mm其中，表示均匀的细胞外电阻率，为第 个STN神经元的总输入电流，为第 个STN神经元与中心记录电极之前的距离，假设每个神经元与刺激电极之间的距离相等。2.2 实验设置在PD状态时，由于多巴胺能神经元的缺失，纹状体中M型钾离子电流减少，纹状体对接收皮层输入的敏感性降低，同时GPe内轴突侧支的突触强度加强，所以改变对应的参数即可模拟PD状态13。为了避免模型的偶然性对后续研究造成影响，通过改变参数的初始值模拟10名PD“患者”。有证据表明STNLFP中频带的过度振荡与帕金森病的运动障碍密切相关6，所以在进行后续研究之前先验证模型的可行性。如图2为模拟的10名PD患者中Patient2在