基于生物等效性研究不同封管液封管的有效性和安全性比较_涂盛青.pdf

工作单位 湖南省长沙市第三医院药物期临床研究中心长沙 作者简介 涂盛青，女，本科，副主任护师通信作者 徐玉芬基金项目 长沙市科技局基础研究项目（项目编号：）收稿日期 护理研究基于生物等效性研究不同封管液封管的有效性和安全性比较涂盛青 徐玉芬 刘娜 肖双双 杨林 谢丽辉 柳鸣 摘 要 目的 比较肝素钠盐水和生理盐水封管液的有效性和安全性。方法 随机选择参加生物等效性研究项目的健康受试者 例，设肝素钠盐水组（）、生理盐水组（）、生理盐水肝素钠盐水组（）进行对照研究。结果 组比较，、组的护理干预频次、静脉留置针堵管及样本溶血情况明显多于 组（）。、组比较，组静脉留置针堵管发生率和样本溶血率低于 组（）。、组给药后 部分凝血活酶时间、凝血酶时间延长，较 组差异有统计学意义（）。组静脉炎发生率、出血发生率、血栓发生率的差异无统计学意义（）。结论 在生物等效性研究试验中，肝素钠盐水封管的有效性和安全性优于生理盐水封管。关键词 生物等效性研究；封管液；有效性；安全性 ，：，（），（）（），（），（），（），（），：；以药动学参数为终点评价指标的人体生物等效性试验，多数情况下检测血浆或血清中的药物或其代谢产物浓度。血样品采集时间跨越了药物在体内吸收、分布、消除的整个过程，药物临床研究方案会根据药物制剂的特性设计样品采集的时间点，要求是能从血样本结果中准确估算药峰浓度（，）和消除速率常数（）。根据生物等效性试验方案，给药后 天内采血点比较密集，血样采集可达 次，由于血样采集次数频繁，每个采血点的时间窗又比较窄（约），为减少受试者反复静脉穿刺采血的痛苦，保护受试者的血管，并提高采血时间的准确性，静脉留置针已广泛应用在药物临床试验当中。保持静脉留置针通畅无堵是样品采集不超窗、无溶血（机械性血细胞破坏）、高质量的保障。正确封管是保证静脉留置针通畅、无堵塞的关键操作环节，选择合适的封管液是临床护理实践中一直研究和关注的热点问题。本文就不同封管液使用在生物等效性研究中的有效性和安全性进行研究，为合理选择封管液提供决策参考。资料与方法 临床资料 选择 年 月参加本研究中心生物等效性研究项目的健康受试者作为研究对象，研究对象符合药物临床试验管理规范和药物试验方案对受试者的要求标准。纳入标准：参加生物等效性研究项目的健康志愿者；年龄、性别、体质量及体质量指数符合试验方案要求；志愿者本人知悉本试验内容且签署知情同意书。排除标准：生物等效性研究试验方案中明确禁止使用肝素钠盐水作为封管液的；不能遵守试验方案要求的志愿者。研究共纳入 例研究对象，生物等效性研究试验项目按随机数字表法将其分为 组，分别是肝素钠盐当代护士 年 月第 卷第 期（下旬刊）水组（）例、生理盐水组（）例和生理盐水肝素钠盐水组（）例，参加同一生物等效性研究试验项目的受试者入同一组。肝素钠盐水组（），采用 注射器抽取 肝素钠盐水并在每次采样后封管，至 去除静脉留置针；生理盐水组（），采用 注射器抽取 生理盐水并在每次采样后封管，直至 去除静脉留置针；生理盐水肝素钠盐水组（），密集采样时段采用 注射器抽取 生理盐水稀点采样时段采用 注射器抽取 肝素钠盐水并在每次采样后封管，直至 去除静脉留置针（每 采样一次时段为密集采样，以上一次的采样时段为稀点采样）。组基线资料比较无统计学意义（），见表。表 研究对象基线资料的组间对比组别例数性别 例男女年龄（岁，）体质量（，）体质量指数（，）组 组 组检验统计量值）值注：）为值；）为 值。方法 静脉留置针穿刺及封管方法（）物品准备 静脉留置针全部选用山东威海洁瑞医用制品有限公司生产的 密闭式静脉留置针和与之配套的无菌透明敷贴（约 ），一次性无菌注射器，规格包括 和。（）穿刺过程穿刺静脉留置针时，受试者取坐位，选择粗、直、弹性好的上肢静脉，消毒约 大小范围，穿刺进针见回血后，固定针芯，将软管部分送入血管，同时分离针芯和软管，抽出针芯后确认静脉留置针在血管内，再用无菌透明敷贴固定，取封管液封管，并在静脉留置针后续软管约 处夹闭管道。（）封管方法 生理盐水封管：采用 注射器抽取 生理盐水并在每次血样采集后封管（只注射器针尖进入肝素帽，其中 旋转脉冲式冲管，余约 行正压封管后拔针）；肝素钠溶液封管：采用 注射器抽取约 肝素钠盐水且在每次血样采集后封管（只注射器针尖进入肝素帽，行正压封管后退针）。操作者及资料收集（）选择操作者 所有受试者均由同一组经过系统化静脉采血操作培训的研究护士进行静脉留置针穿刺、封管及血样采集。（）资料收集方法在采血时间段，研究团队中设 名专门的记录人员负责记录整个时段的血样采集情况，负责采样的研究护士将在采集血样过程中出现的异常情况及时报备给记录人员。评价指标 有效性评价指标（）静脉留置针堵管在密集采样日，观察受试者静脉留置针堵管发生情况。不能从静脉留置针中顺利采出血液包括闭塞（即回抽时无血流，同时向内推注生理盐水受到阻碍）和回流功能障碍（回抽时无血流，但向内推注生理盐水运行通畅），使用护理干预措施仍不能采出血液，需重新穿刺采血者判断为堵管。（）护理干预频次在密集采样日，采血点比较密集并且时间窗比较窄，在不增加受试者痛苦的前提下为确保血样本采集在时间窗内完成，采血不畅时会优先采用护理干预措施以减少超窗，如绑扎止血带、拉扯皮肤或站立调整静脉留置针位置、利用重力作用、握拳等，但护理干预频次增多会影响血样本采集的时间，若超时间窗会直接导致样本质量，从而影响生物等效性研究试验结果。记录各组护理干预措施的使用频次，评估两种封管液封管的有效性及其对血样本采集质量的影响。（）血样品溶血判断试验前，对参与判断溶血情况的人员进行培训，彩色打印标准并粘贴于样本处理室，标准：）轻度溶血：血浆离心后为粉红色，血浆内血红蛋白 ；）中度溶血：血浆离心后为紫红色，血浆内血红蛋白 ；）重度溶血：血浆离心后为红色或深红色，血浆血红蛋白 。由 名研究人员与试验室人员共同肉眼观察，判断血标本溶血情况，及时准确记录溶血数据。安全性评价指标（）外周静脉炎在密集采样日，观察受试者外周静脉炎发生情况。依据美国的输液治疗实践标准，将静脉炎分为 级，级：没有任何症状或体征；级：置管部位发红；级：置管部位发红，和 或肿胀；级：置管部位发红，见条状痕，可触及静脉索；级：置管部位发红，见条状痕，可触及静脉索，长度，伴有化脓。（）出凝血功能常规、血小板计数在给药后 拔除静脉留置针时和试验出组前，用抗凝管抽取 血样在 内送检，检测血浆凝血酶原时间（，）、部分凝血活酶时间（，）、凝血酶时间（，）、国际标准化比值（，）、纤维蛋白原（，）和血小板计数（，），采用 全自动凝血分析仪（型号 ）和深圳迈瑞全自动血液细胞分析仪（型号）进行检测，记录检测值。（）血栓留置针穿刺可使血管内皮损伤，凝血因子及血小板在管腔周围聚集，易形成血栓，造成堵管。闭塞堵管后拔出静脉留置针，由经过专业培训的研究者使用 型号显微镜 倍数下观察静脉留置针内有无血凝块或血栓样物并记录。（）主要不良事件试验期间发生的医源性出血，如受试者牙龈出血、鼻出血等。统计学方法 使用 统计软件对数据进行分析。计数资料以频数和百分比描述，组间差异采用卡方检验，为差异有统计学意义。计量资料先做正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数标准差（）描述，组间差异采用方差分析，认为具有统计学意义。结果 有效性评价、组在护理干预频次及静脉留置针堵管发生情况多于 组，差异有统计学意义（），组样本溶血率组间差异有统计学意义（），见表。表 组采血异常情况比较次（）组别采血次数护理干预频次堵管发生情况溶血情况总计 组（）（）（）（）组（）（）（）（）组（）（）（）（）值 值 安全性评价 凝血功能及血小板监测结果受试者给药后 ，、组间差异有统计学意义（），组间差异无统计学意义（）；出组体检时，、组间差异无统计学意义（），、组间差异有统计学意义（或），见表。给药后 凝血功能常规异常结果发生率组间差异有统计学意义（），出组体检凝血功能常规异常结果发生率组间差异无统计学意义（）；而血小板计数异常率在受试者给药后 及出组体检组间差异无统计学意义（），见表。表 组给药后 与出组凝血检测指标比较（）组别例数 出组 出组 出组 组 组 组 值 值组别例数（）（）出组 出组 出组 组 组 组 值 值当代护士 年 月第 卷第 期（下旬刊）表 组给药后 与出组异常结果发生率比较例（）组别例数凝血功能常规异常血小板计数异常 出组 出组 组（）（）组（）（）（）（）组（）（）（）（）值 值 不良事件发生率比较 组静脉炎发生率、出血发生率、血栓发生率比较，组间差异无统计学意义（），见表。表 组封管不良事件发生率比较例（）组别例数静脉炎出血血栓合计 组（）（）组（）（）组值 值 讨论 生物等效性研究试验血样采集中封管液的选择及有效性分析 不同浓度肝素钠溶液和生理盐水是目前临床使用最多的封管液类型。普通肝素是由带负电荷的黏多糖大分子构成，能干扰血凝过程的许多环节，肝素钠是临床常用的抗凝剂，在体内外应用均具有抗凝作用，但可能引发荨麻疹、发热和自发性出血等并发症。生理盐水属于等渗溶液，能维持细胞外液容量和渗透压，作为外周静脉留置针封管液有效作用时间为（），生理盐水对血管刺激性小，用其封管可以不受疾病限制，尤其适用于有出血倾向、凝血机制障碍和肝肾功能不全等患者。国家卫生计生委颁布的行业标准静脉治疗护理技术操作规范对不同类型（、）静脉导管冲管与封管进行了一定规定，但并没有提出哪种封管液效果更好，对生物等效性研究试验中健康受试者人群血样采集封管液选择问题也未涉及。本研究结果显示，在生物等效性研究试验血样本采集中使用护理干预措施频次与样本溶血数成正比例关系，使用肝素钠盐水封管能提高采血时间准确性及样本合格率，降低堵管率、血标本溶血发生率等，与兰大华等和王新田等的 分析发现肝素钠较生理盐水能更有效地降低堵管率等的结论一致。生物等效性研究试验血样采集中封管液安全性分析 肝素钠盐水在人体内的代谢半衰期为，有研究者虽然对肝素钠盐水封管可能带来的凝血功能异常等并发症表示担忧，但更多的研究显示由肝素钠盐水封管带来的医源性出血非常少见。黎燕清等的研究发现：肝素钠盐水作为封管液使用是安全可靠的，既不需要进行凝血功能检测，也不会对人体造成损害。杨清漪的研究说明肝素可对人体抗凝状态产生影响，浓度越大，对凝血指标的影响越大，而低浓度肝素封管（）是安全有效的。在生物等效性研究试验中，采血对象均为健康人群，用于封管的肝素钠盐水浓度低（），封管的日使用总量远低于临床其他类封管剂量和临床治疗最低用药剂量。本研究结果显示：肝素钠盐水封管不增加出血风险，与盖琼艳等、李玉华等的研究结论一致。研究中发现受试者凝血功能常规及血小板计数检查结果虽有异常，考虑可能与静脉留置针采血、仪器因素、血样标本因素和人员个体差异等因素有关，但经医疗判断异常无临床意义，在出组前基本能恢复正常。生物等效性研究血样采集封管液选择的特殊要求 药物浓度分析检测方面检测血液中药物有效成分的含量是生物等效性研究血样采集的目的，肝素钠作为抗凝剂使用已由方法学论证，对大多数药物的分析测试结果无影响；生理盐水属于等渗液体，对样本分析检测亦无影响。从分析检测方面来讲，两种封管液都符合要求。受试者舒适度方面根据生物等效性研究试验方案设计，受试者在短时间内需反复多次经静脉采血，从保护静脉、避免血管阻塞、减少受试者痛苦和保证采血过程顺畅等方面进行比较，肝素钠盐水封管优于生理盐水封管。护理成本方面 本中心常规使用肝素钠盐水和生理盐水作为封管液，项目密集采样开始前用注射器配制后备用，当日经常需要使用封管 次不等。从材料成本、经济成本、时间成本及人力成本进行比较，肝素钠盐水比生理盐水更具有优势。笔者认为选择何种封管液封管，都应当在保证受试者安全的前提下，确保有较好的封管效果，能减轻受试者痛苦，使之舒适的同时保证试验过程的顺畅，提高护理工作效率。根据本研究结果，在生物等效性研究试验中血样采集肝素钠盐水封管优于生理盐水封管。，*综上所述，在不违背项目药物临床试验方案执行原则的前提下，本中心生物等效性研