基于氢键诱导理论的有机化学...甲基香茅醛的合成与快速鉴定_金剑.pdf

220 Univ.Chem.2023,38(1),220226 收稿：2022-03-10；录用：2022-05-06；网络发表：2022-05-12*通讯作者，Email: 基金资助：哈尔滨工业大学(深圳)2018年创新实验课立项 化学实验 doi:10.3866/PKU.DXHX202203020 基于氢键诱导理论的有机化学探索实验：基于氢键诱导理论的有机化学探索实验：(+/)-2-亚甲基香茅醛的合成与快速鉴定亚甲基香茅醛的合成与快速鉴定 金剑1，杨雪苹1，程景1，任鹏2,*1哈尔滨工业大学(深圳)实验与创新实践教育中心，广东 深圳 518055 2哈尔滨工业大学(深圳)理学院，广东 深圳 518055 摘要：摘要：本实验用吡咯烷和4-二甲基氨基苯甲酸作为有机小分子催化剂，催化天然香料(+/)-香茅醛与甲醛的Aldol缩合反应并脱水合成(+/)-2-亚甲基香茅醛。基于小分子催化的氢键诱导效应，我们选用二氯甲烷、四氢呋喃、无水乙醇三种溶剂进行平行反应，用薄层色谱法监控平行反应的转化速度，筛选相对最佳反应溶剂。同时，我们用共振离域理论解释原料和产物在核磁共振化学位移、薄层色谱比移值、液相色谱保留时间的差异。本实验弥补了有机化学实验在反应条件优化方面的空白。关键词：关键词：小分子催化剂；Aldol反应；氢键诱导效应；最佳反应溶剂 中图分类号：中图分类号：G64；O6 Exploratory Organic Chemistry Experiment Based on Hydrogen Bond Induction Theory:Synthesis and Rapid Identification of(+/)-2-Methylenecitronellal Jian Jin 1,Xueping Yang 1,Jing Cheng 1,Peng Ren 2,*1 Education Center of Experiments and Innovations,Harbin Institute of Technology(Shenzhen),Shenzhen 518055,Guangdong Province,China.2 School of Science,Harbin Institute of Technology(Shenzhen),Shenzhen 518055,Guangdong Province,China.Abstract:In this experiment,pyrrolidine and 4-dimethylaminobenzoic acid were used as organic small molecule catalysts to catalyze the Aldol condensation and dehydration of natural fragrance(+/)-citronellal with formaldehyde to synthesize(+/)-2-methylene citronellal.Based on the hydrogen bond induction effect,the solvents dichloromethane,tetrahydrofuran,and anhydrous ethanol were selected for use in parallel reactions.All the reactions were monitored by thin-layer chromatography,and the relatively optimal reaction solvent was determined.Simultaneously,we used the resonance delocalization theory to explain the difference in the NMR chemical shifts,thin layer chromatography ratio shifts,and liquid chromatography retention times of raw materials and products.This experiment fills the gap in the optimization of reaction conditions in organic chemistry experiments.Key Words:Organic small molecule catalysts;Aldol condensation;Hydrogen bond induction effect;Optimal reaction solvent No.1 doi:10.3866/PKU.DXHX202203020 2212021年诺贝尔化学奖授予了Benjamin List和David MacMillan，以表彰两位化学家在不对称有机催化领域的卓越贡献1。以脯氨酸、氨基酸硫脲、咪唑啉酮为代表的有机小分子化合物(如图1所示)广泛应用于不对称Aldol反应、不对称Mannich反应、不对称Michael加成反应、不对称Diels-Alder反应、醛/酮类化合物-不对称氨基化/氧化/苯磺酰化等，以高效构建复杂手性化合物2。与经典金属有机催化剂相比，有机小分子催化有以下特点：1)催化剂及其合成砌块在自然界广泛存在，易于制备、价格低廉；2)催化剂对氧气、水不敏感，因此反应不需要复杂的无水无氧操作；3)有机催化剂在反应后处理中容易除去，不存在金属有机催化导致的过渡金属残留问题；4)有机催化剂在自然界中极易降解无害化，对环境友好。目前，脯氨酸催化的不对称Aldol反应已经在中科大、复旦大学、南方科技大学等高校化学相关专业面向本科生开设35。图1 小分子催化剂与氢键诱导活化 图1 小分子催化剂与氢键诱导活化 对于脯氨酸、咪唑啉酮等仲胺类有机催化反应，催化剂首先通过氢键诱导活化羰基(如图1所示)，之后胺基对羰基加成脱水共价结合形成烯胺或者亚胺，其中烯胺作为亲电试剂对醛酮类化合物加成，亚胺作为缺电子中心与亲核试剂加成。对于硫脲类催化剂，硫脲结构单元与羰基形成双氢键(如图1所示)，增强羰基碳原子亲电性。对于脯氨酸催化的Aldol反应，烯胺活性中间体对羰基碳的加成还需要氢键的二次活化6。本实验中，我们使用吡咯烷和4-二甲基氨基苯甲酸作为有机小分子催化剂，催化天然香料(+/)-香茅醛与甲醛的Aldol缩合反应并脱水生成(+/)-2-亚甲基香茅醛7。在反应物料、催化剂当量、反应加热温度不变的条件下，选用二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃三种溶剂开设平行反应，利用薄层色谱法监控平行反应进程，以筛选最佳的反应溶剂。反应液通过简单萃取分液干燥浓缩等后处理就可以得到高纯度的产物，可直接用于波谱分析和色谱分析。1 实验目的实验目的(1)了解小分子催化Aldol反应制备,-不饱和醛的反应机理；(2)初步掌握基于反应机理的有机合成反应条件优化思路；(3)掌握薄层色谱技术监控反应进程的方法；(4)了解用核磁共振波谱法快速鉴别反应原料与产物的一般方法；(5)初步利用共振理论预测并解释结构细微差异对反相色谱保留时间的影响。2 实验原理实验原理 有机胺小分子催化的Aldol反应要经历亚胺与烯胺的互变异构，如图2所示，吡咯烷-对二甲基氨基苯甲酸盐酸碱解离平衡产生游离吡咯烷是启动催化循环的关键，吡咯烷对香茅醛的醛羰基亲核加成脱水异构化形成烯胺a，烯胺中间体对甲醛亲核加成生成亚胺中间体b，异构化得到烯胺中间体c，之后消除羟基生成亚胺中间体d，最终水解生成产物(+/)-2-亚甲基香茅醛，吡咯-对二甲基氨基苯甲酸进入下一个催化循环。222 大 学 化 学 Vol.38 图图2 反应机理反应机理 3 实验仪器与试剂实验仪器与试剂 仪器：加热磁力搅拌器(EYELA，RCH-1000)、移液枪、循环水真空泵(郑州长城，SHB-III)、旋转蒸发仪(IKA，RV8)、90 MHz无液氦核磁共振波谱仪(Anasazy，EFT-90，美国)、超高效液相色谱仪(安捷伦1260 Infinity II，安捷伦SB-C18色谱柱，1.8 m，2.1 50 mm；德国)。试剂：香茅醛(阿拉丁试剂，96%)、甲醛水溶液(西陇科学，37%)、对二甲氨基苯甲酸(阿拉丁试剂，99%)、吡咯烷(阿拉丁试剂，99%)、二氯甲烷(Admas，99.5%)、无水乙醇(Admas，99.7%)、四氢呋喃(Admas，99.5%)、10%磷钼酸乙醇溶液、石油醚(Admas，沸程6090 C)、乙酸乙酯(Admas，99.5%)、无水硫酸钠(Admas，99%)、氘代氯仿(TMS内标，Admas，99.8%)、乙腈(Admas，HPLC级)。4 实验步骤实验步骤 4.1 (+/)-2-亚甲基香茅醛合成与反应监控亚甲基香茅醛合成与反应监控 称取(+/)-2-亚甲基香茅醛(1.23 g，8 mmol)加入到圆底烧瓶，加入溶剂(8 mL，三个平行反应溶剂分别是二氯甲烷(反应1)、四氢呋喃(反应2)、无水乙醇(反应3)搅拌均匀，先后加入甲醛水溶液(0.65 g，8 mmol)、对二甲氨基苯甲酸(0.13 g，0.8 mmol)、吡咯烷(67 L，0.8 mmol)。玻璃塞密封反应瓶，40 C水浴搅拌反应(反应1要加装冷凝管，无需连接冷却水循环，直接空气冷却)。取(+/)-2-亚甲基香茅醛10 L加0.5 mL乙酸乙酯稀释配制反应监控对照样品。自投料完毕每间隔20 min取样点板监控，监控方法如下：用移液枪吸取10 L反应液，加0.5 mL乙酸乙酯稀释配制对照品，用于确定在薄层色谱分析中原料斑点与产物斑点的相对位置；用移液枪吸取50 L反应液，加0.5 mL乙酸乙酯稀释配制反应稀释液；薄层板点四个点，从左到右依次是原料、反应1稀释液、反应2稀释液和反应3稀释液；使用石油醚爬板；之后用磷钼酸乙醇溶液浸润薄层板，热风枪烤板显色。反应3在1 h可以反应完全。4.2 反应后处理与仪器分析反应后处理与仪器分析 关闭加热，撤掉水浴锅，加入30 mL水淬灭反应，加入石油醚萃取(10 mL 2)，合并有机相。先后用0.1 molL1稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水各20 mL洗有机相。加入无水硫酸钠干燥有机相，No.1 doi:10.3866/PKU.DXHX202203020 223过滤，旋转蒸发浓缩(真空度5 kPa，25 C水浴温度)去除石油醚得到无色液体。反应3反应完全，可计算产率，按照以上后处理得到无色液体1.25 g，产率94%。取后处理所得样品10 L加0.5 mL氘代氯仿稀释采集核磁氢谱数据。HPLC分析方法：乙腈-水(6:4，体积比)，1 mLmin1，35 C，6 min，210 nm；分别进空白、原料、产物、产物与原料混合四个样品。5 实验结果讨论实验结果讨论 5.1 反应薄层色谱分析反应薄层色谱分析 由于甲醛水溶液不溶于二氯甲烷，因此反应1是两相反应，反应2和反应3为均相反应。如果反应不是氢键驱动的，是否形成均相溶液将明显影响反应转化速率，在这种假设下，反应2的转化速度应该比反应1快，但是连续点板监控显示反应2的转化速度比反应1慢(图3所示)。对比反应1和3，我们发现乙醇反应液转化速度明显比二氯甲烷反应液快。反应1中，二氯甲烷是极性溶剂，但是不能与催化剂和反应底物形成氢键；对二甲氨基苯甲酸内盐与醛羰基形成氢键活化羰基，同时游离吡咯烷对醛羰基亲核加成启动催化循环。反应2中，四氢呋喃氧孤对电子作为氢键受体参与形成氢键，竞争性抑制催化剂对醛羰基的氢键诱导活化，游离的吡咯烷对未活化的醛基加成启动催化循环，反应速度较慢。对于反应3，乙醇羟基既是氢键给体也是氢键受体，醇羟基氧原子与吡咯盐形成氢键转移质子，提高吡咯烷浓度，同时羟基氢原子与醛羰基形成氢键提高其亲电性，所以反应速度最快。图图3 平行反应薄层色谱监控平行反应薄层色谱监