基于免疫机制从“脾虚生痰湿”论治多发性抽动症的研究_刘俊.pdf

2022 第二十四卷 第十一期 Vol.24 No.11 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 基于免疫机制从“脾虚生痰湿”论治多发性抽动症的研究刘俊1，宗晨旭2，葛湄菲3，马月香1（1.山东中医药大学中医学院 济南 250000；2.山东中医药大学针灸推拿学院 济南 250000；3.青岛龙田金秋妇女儿童医院 青岛 266000）摘要：多发性抽动症的发病率逐年升高，严重影响儿童生长发育及心理健康。中医治疗多发性抽动症（脾虚痰湿型）取得显著效果，但作用机制仍不明确。近年来，诸多研究表明“脾虚生痰湿”和免疫系统之间存在密切关系，还揭示了免疫机制在抽动症发病中起重要作用。本文通过概述多发性抽动症（脾虚痰湿型）的病机与免疫之间的关系，发现多发性抽动症（脾虚痰湿型）患者免疫状态与大脑皮质-基底节-丘脑-皮层回路异常密切相关，细胞免疫损伤参与了多发性抽动症的发生和发展。并分析了健脾化痰祛湿中药治疗多发性抽动症的潜在机制，为从“脾虚生痰湿”论治多发性抽动症提供相关科学依据。关键词：免疫 多发性抽动症 脾虚 痰湿 中医doi:10.11842/wst.20211106002 中图分类号:R241.6 文献标识码:A多发性抽动症1（Tourettes syndrome，TS）是一种儿童时期发作的慢性精神障碍疾病，病程较长，易反复发作且难愈，部分患者的病情甚至可延续至成年，以短暂突发的、不自主、刻板快速的肌肉收缩为主要临床特征，严重者常易出现学习障碍、睡眠障碍、注意力缺陷多动障碍和强迫症等神经精神疾病。TS发病率逐年增高,约占儿童群体的0.3%-0.8%，对儿童的生长发育及家庭生活质量造成极大威胁 2。现代研究表明，TS的病因尚不明确，可能与遗传、神经递质失衡、免疫以及心理和环境等多因素有关3，西医常用-肾上腺素能激动剂、抗癫痫药和多巴胺受体阻断药等,但此类药物都有潜在的严重副作用，且复发率高，患儿及家长依从性均不高4。行为治疗习惯逆转训练（Habit reversal training，HRT）、综合行为干预（Comprehensive behavioral intervention for tics，CBIT）及暴露和反应预防（Exposure and response prevention，ERP）被推荐为抽动的一线治疗措施5，行为治疗相对于药物治疗的有效性与安全性较稳定，但专业设备及技术人员要求高，所以国内接受程度相对较低。由于西药在治疗TS时不良反应较多，对儿童影响较大，中医药在 TS的治疗及预防方面发挥了独特作用，其较好的疗效及安全性高，是多数患者家长在尝试现代医学治疗后的选择。中医古代文献无TS的病名,根据其临床特点,可归属“肝风”“躁动”“瘛疭”“慢脾风”“百合病”“脏躁”等范畴，认为TS的发病与心、肝二脏关系最为密切，而治疗思路与方法也都是从此二脏进行分析6。但是随着生活环境以及生活方式的变化，发现脾虚痰湿型是临床常见的TS证型7-9，而小儿素有“脾常不足”的生理特点，故从脾论治TS具有重要意义；并且，中医学理论认为，脾为“气血生化之源”，亦有“脾为生痰之源”、“四季脾旺不受邪”之说，这提示中医之脾与机体免疫功能亦相关。现代医学表明，祖国医学的“脾系”包含了现代医学中脾脏的免疫功能，认为脾是机体细胞免疫和体液免疫的中心，也是 收稿日期：2021-11-06 修回日期：2022-03-06 国家自然科学基金委员会面上项目（81273625）：Gs-AC-cAMP-PKA 信号通路介导的RyR2开放异常在冠心病心气虚证发病中的作用及机制研究，负责人：马月香。通讯作者：马月香，教授，博士生导师，主要研究方向：中医基础理论藏象理论研究；中医内科心血管及呼吸系统疾病。4286 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化中医基础理论机体“免疫-神经-内分泌”调节系统的重要组成部分，而且也与现代医学中肾上腺皮质及黏膜免疫功能等有密切的联系10-13。近年来有关TS病因的研究增多，认为免疫机制在TS的发病过程中扮演着重要角色，而脾虚痰湿型患者存在免疫系统异常，健脾药在调节TS患者的免疫平衡和治疗 TS过程中取得了显著效果。中医学“脾”的生理功能和生理特点与现代免疫学关系密切，因此将“脾”与免疫机制结合治疗TS，促进了TS治疗的发展。本文试从免疫机制入手，探讨TS（脾虚痰湿型）论治的科学依据，对预防TS的发生、明确TS 的发病机制及提高 TS 的临床疗效产生重要的影响。1“脾虚生湿”与免疫的关系 现代中医研究表明“脾虚”“痰湿”均与免疫存在着密切的联系，中医“脾”防御功能与现代医学免疫机制十分相似。1.1脾虚与免疫“正气存内，邪不可干”，说明正气强弱是人体发病的关键。中医所说的“正气”的物质基础14相当于免疫系统中淋巴细胞、吞噬细胞、抗体等，正气逐渐充盛的过程就相当于免疫系统完善的过程，而人体正气的产生、充盛又与脾的关系非常密切，机体发育成熟是由脾功能健全来保证的，因此脾气的充裕与否，脾阳的盛衰直接影响到人体正气的盛衰。水谷精微是正气产生与维持的物质基础之一15，若脾胃虚弱，则运化无力，水谷精微摄入减少，即其中包含的免疫球蛋白等相关物质，也摄入减少，出现营养障碍，因而脾虚饮食较差的人抵抗力就相对较弱，这是免疫缺陷的常见原因，也说明了脾胃之气的强弱是正气盛衰的关键。中医言“脾者，主为卫”，李东垣也指出：“元气非胃气不能滋之。”肾为先天之本，元气之根，然而元气的滋养需要脾的运化功能来维持，若人的元气不充盈16，内外之邪则易侵袭机体，脾功能的损伤是元气失充的主要原因，说明机体的防御功能与脾存在密切的联系，由此可见，脾在抵御外邪中发挥重要作用。研究表明，中医的脾除了整个消化系统以外，还包含部分淋巴器官、造血系统及外分泌腺，其生理特点及生理功能与现代免疫学关系密切。研究表明，脾虚证儿童常表现出血清胃泌素含量降低、胃肠道菌群紊乱以及副交感神经功能相对亢进等病理生理学变化，因此认为脾虚证是一种衰弱性疾病状态，影响胃肠道功能，神经体液和免疫调节紊乱17。多个研究认为脾虚影响T淋巴细胞亚群及相关细胞因子表达，研究发现脾虚证大鼠CD3+T、CD4+T细胞下降，且脾虚证大鼠IL-1明显降低18-19。赵荣华等20在观察脾虚证大鼠时发现大鼠的胸腺、脾指数和血清细胞因子数值降低，胸腺、脾分别为动物的中枢器官和最大的外周免疫器官，其发育状态和机能强弱直接关系着免疫水平，所以脾虚证大鼠存在一定程度的免疫器官损坏和细胞因子损伤。实验研究及理论研究说明，脾虚状态下，相关免疫细胞、因子指数的改变，使人体免疫平衡紊乱，影响疾病发生发展。脾乃后天之本，气血生化之源，居中州灌四傍，具有健运功效，是保证人体健康的重要因素，且小儿素有“脾常不足”的生理特性，其抵御邪气之力尚未发育完全，易受内外之邪滋扰，可见TS发病多见于儿童与脾虚不无关系。1.2内生痰湿与免疫中医认为痰湿的产生与脾密不可分，有“脾为生痰之源”、“脾为湿土之脏”之说，脾脏失运，则生痰湿，痰湿生成与脾虚是相互的，痰湿的产生往往伴随着脾虚，脾虚必然会生成痰湿。痰湿困脾21，不仅使人体正气生化减少，正气无法抗邪，而且痰湿疾病缠绵难愈，病程较长易复发，从多个方面对人体正气进行伤害，究其根本原因是正气的损耗。汪晓娟等22发现脾虚痰湿型2型糖尿病患（T2DM）者Th1细胞比率明显增加，远高于非脾虚痰湿型患者，Th1/Th2比值失衡明显增加，但脾虚痰湿证患者体内的 Th1/Th2比例向 Th1方向偏移更加明显，认为脾虚痰湿可能是T2DM患者这种免疫失衡的加重因素之一。通过研究发现23，脾虚湿困大鼠血清中垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）显著升高，PACAP 是一种具有广泛活性的神经肽，PACAP38可刺激大鼠垂体释放IL-6，增加IL-10基因表达，调节免疫细胞的凋亡，从而对机体免疫发挥重要作用。PACAP升高提示提示脾虚湿困大鼠机体免疫失衡,内环境紊乱。韩晓春等24发现脾虚湿阻型大鼠出现明显的IgA、IgG、白蛋白水平的降低，提示脾虚湿阻证免疫功能低下。脾虚水湿不化模型大鼠25IL-2、血清IFN-水平降低，IL-4水平提高，提示Th1/Th2失衡，致使机体处于慢性低度炎症状态。外周血T细胞亚群CD4+T可介导免疫应答发生，CD8+T可抑制免疫应答，张声生等26在研究中发现脾虚证和脾虚痰湿4287 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2022 第二十四卷 第十一期 Vol.24 No.11 证患者外周血中CD4+T降低，CD8+T增加，出现免疫功能下降的表现。若各种原因损伤脾胃，气血津液运行失常，最终形成痰饮水湿，日久成瘀，痰瘀即各种病理产物不断堆积，最终形成动脉粥样硬化斑块，斑块损伤血管内皮，使血管壁通透性增加，痰浊之邪进入内膜，从而引起一系列炎症反应。研究发现，TNF-、IL-6、ICAM-1明显上升，IL-10的含量显著下降，表明脾虚痰浊巴马猪体内存在着明显的炎症反应，炎症浸润及内皮损伤共同促进了动脉粥样硬化的发生与发展27。由此可见，“脾虚生痰湿”与免疫学关系密切，也是影响疾病的关键因素。现今生活条件改善，儿童喜嗜油炸、冷饮等食物，饮食结构发生变化，以致脾胃虚弱，痰湿内生，痰湿体质对儿童疾病的发生产生很大影响。2 TS与免疫学机制 TS的发病机制非常复杂，然而越来越多的研究强调，免疫机制在 TS发病中占据着重要位置。研究指出，TS的发病过程涉及多条神经通路和不同神经递质，随着影像学以及解剖学的发展，发现TS患者的皮质-基底节-丘脑-皮层(CSTC)回路存在一定的异常，其CSTC回路中的某个或某些环节的障碍可导致神经递质失衡，从而出现相应的神经功能障碍28-32。实验研究表明神经递质如5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱、-氨基丁酸（GABA）或多巴胺（DA）不仅在神经传递中有重要作用，影响CSTC回路的功能，还对免疫反应具有调节作用33-34。病理生理学研究显示，TS患者伴有皮质基底节回路的病理变化，尤其是基底神经节重要组成部分纹状体，并且纹状体中的小胶质细胞激活增强。小胶质细胞相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，是中枢神经系统常驻免疫细胞，是第一道也是最主要的免疫防线，但其激活过多或失控会引起神经毒性35-36。在感染或疾病中，小胶质细胞被“激活”，并作为炎症细胞介质发挥作用。激活后，驻留的小胶质细胞从分支形式转变为变形形式，可吞噬和释放白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-（TNF-）等促炎细胞因子、趋化因子和生长因子37。TNF-作为免疫系统和炎症过程的有效调节因子，在对感染的免疫反应中起着不可或缺的作用，在感染期间招募巨噬细胞，激活T细胞，并诱导下游细胞因子和其他免疫介质；IL-6是神经炎症的重要介质，在神经炎症条件下参与小胶质细胞启动38-39。TNF-和IL-6的增加可能增加血脑屏障的通透性，这些变化可能导致基底节的自身免疫反应增强，甚至神经递质的异常释放，从而导致TS和相关疾病的临床症状40。Lennington等41在对9例TS患者死后大脑基底节的转录组分析中描述了免疫相关基因的上调以及 CD45小胶质细胞表达的增加，表明纹状体中的小胶质细胞激活。动物模型研究显示，细菌脂多糖（LPS）的炎症激发显著导致纹状体中的小胶质细胞激活，并增强促炎细胞因子（TNF-和IL-1）的诱导，此外，在小鼠模型中的这些发现表明，TS中可能存在小胶质细胞介导的神经保护缺陷，以及对环境挑战的过度反应33-42。可见，TS的发病与神经