基于绿色化学理念的药物合成反应教学研究与实践_王英磊.pdf

第 卷第 期 年 月广 州 化 工 .基于绿色化学理念的药物合成反应教学研究与实践王英磊，李文欢，黄可心，李入林（南阳理工学院生物与化学工程学院，河南 南阳）摘 要：药物合成反应是化学制药相关专业的重要课程。绿色化学是当前化学化工领域的研究热点和前沿。为促进药物合成与绿色化学的有机融合，本文从化学反应、合成技术、反应原料、反应溶剂和催化剂的绿色化，提出了在药物合成反应教学中渗透绿色化学理念的一些具体措施和建议。关键词：药物合成反应；绿色化学；教学；研究；改革中图分类号：.文献标志码：文章编号：（）基金项目：南阳理工学院教育教学改革研究项目（）。第一作者：王英磊（），副教授，博士研究生，主要从事精细化学品的绿色合成与应用研究。，（，）：.，.：；药物合成反应是化学制药相关专业的重要课程，其涉及内容丰富、涵盖知识广泛，主要介绍卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重排反应、氧化反应和还原反应等药物合成中常用有机反应的重要理论及其应用。该课程的教学目标是使学生在有机化学、药物化学等课程知识的基础上，系统掌握重要药物合成反应的特点、机理及应用，培养学生在实际药物合成中分析问题和解决问题的能力，为后续制药工艺学等课程的学习以及今后从事药物的研发与生产奠定基础。绿色化学是一门新兴交叉学科，也是当前化学化工领域研究的热点和前沿。绿色化学的研究目标是利用现代科学技术的原理和方法，通过对原料、溶剂、催化剂、化学反应、产品等化学品生产各个环节的绿色化，从源头上减少或消除污染。绿色化学起源于有机化学，而有机化学又是药物合成反应的重要基础，所以绿色化学与药物合成反应有着密不可分的联系。根据多年的教学实践经验，我们将结合药物及其中间体合成的具体实例，从化学反应的绿色化、合成技术的绿色化、反应原料的绿色化、反应溶剂的绿色化和催化剂的绿色化，探讨绿色化学理念在药物合成反应教学中的融合与渗透。化学反应的绿色化化学反应的绿色化是实现药物绿色合成的关键和核心。绿色化学研究的重要任务是提高化学反应的原子经济性。理想的原子经济性反应是指参与化学反应的所有原料分子中全部原子都百分之百的转化为目标产物，不产生副产物或废弃物。然而，在现有技术条件下，还不可能将所有化学反应的原子经济性都提高到。所以，当前实现化学反应绿色化的主要方法是努力寻找新的反应途径或提高现有化学反应的选择性，从而提高反应过程的原子利用率。在课堂教学中，教师可结合具体药物合成的实例，通过不同合成工艺路线的对比，深化学生对原子经济性的理解。非甾体抗炎药布洛芬的合成即是以新的反应途径来提高反应原子经济性的经典案例。布洛芬早期的工业生产通常采用 法，以异丁苯为原料，经过 酰化、缩合、水解、肟化、重排、水解的六步反应而制得。尽管此法工艺成 熟，但 步 骤 繁 琐、能 耗 较 大，且 原 子 利 用 率 仅 为.。为提高布洛芬合成的原子经济性，科学家展开了广泛和深入的研究。其中，以美国 公司和 公司联合开发的 法较为成功。法虽然仍以异丁苯为原料，但只需经过 酰化、催化加氢、催化羰基化的三步反应即可制得布洛芬，其原子利用率可达.。若考虑副产物乙酸的回收利用，其原子有效利用率则高达。对比这两种合成路线，新方法不需要使用大量溶剂，金属催化剂第 卷第 期王英磊，等：基于绿色化学理念的药物合成反应教学研究与实践 可重复使用，避免产生大量废弃物，原子经济性显著提高，因而获得 年度美国“总统绿色化学挑战奖”变更合成路线奖。合成技术的绿色化合成技术的绿色化是实现药物绿色合成的重要途径。近年来，随着现代合成技术的迅猛发展，生物催化合成、光化学合成、电化学合成、超声辐射、微波辐射、固相合成等新技术在药物合成领域应用广泛，尤其在缩短反应时间、提高合成效率、减小环境危害等方面表现出较大优势。因此，在教学过程中，教师可结合具体药物及其中间体的合成实例，适时引入一些现代绿色合成技术，增强学生的绿色化学意识。肉桂酸（又称 苯丙烯酸）是喜树碱类抗肿瘤药物合成的重要中间体，其传统合成方法是以苯甲醛和乙酸酐为原料、乙酸钾为催化剂，通过芳香醛和羧酸酐的 缩合反应而制备。然而，由于羧酸酐是活性较弱的亚甲基化合物，而羧酸盐又是弱碱性催化剂，因而该反应常需要较高的反应温度和较长的反应时间。为解决这个问题，科学家将微波辐射技术应用于 反应，可以明显加快反应速率，提高产物产率。反应原料的绿色化反应原料的绿色化是实现药物绿色合成的重要前提。选择合适的反应原料，对于从源头上控制或减少污染具有重要意义。因此，在具体药物及其中间体合成实例讲解过程中，教师应引导学生选用对人类健康和自然环境无毒无害的原料，同时优先考虑以可再生资源为原料而制得的化学品，也即注重所选原料的起源和危害性。对苯二甲醚（又称对二甲氧基苯）是生产拟肾上腺素药物盐酸甲氧明的重要中间体，其传统合成方法是以对苯二酚为原料，通过与硫酸二甲酯（或重氮甲烷、碘甲烷）发生 烃化反应而制得。然而，硫酸二甲酯是剧毒物质，且只有一个甲基参与反应，原子利用率低，废水处理困难；重氮甲烷也有剧毒，不宜大量制备和使用；碘甲烷有致癌性且价格昂贵，也不适合工业生产使用。为解决这些问题，科学家做出了不懈的努力。其中，碳酸二甲酯作为一种无毒或微毒的绿色化学品，因其可通过可再生资源二氧化碳为原料而制备，受到科学家的广泛关注。碳酸二甲酯作为环境友好的甲基化试剂，已成功应用于对苯二酚的甲基化反应，其操作简便，生产成本较低，工艺安全环保。反应溶剂的绿色化反应溶剂的绿色化是实现药物绿色合成的重要保障。选择合适的反应溶剂，对提高产物收率、降低生产成本具有重要意义。传统的药物合成反应常选用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯等有机物作溶剂，但是这些物质多数都存在易燃、易爆、易挥发、有毒、有害等问题，部分有机溶剂甚至已被列为致癌物。因此，在授课过程中，教师可结合具体药物及其中间体合成的实例，适时引导学生寻找无毒无害的绿色溶剂替代有机溶剂，如水、离子液体、低共熔溶剂、超临界流体等，培养学生的绿色化学思维。抗癫痫药物普瑞巴林的中间体（）氰基甲基烯己酸乙酯是以异戊醛和氰乙酸乙酯为原料、正二丙胺为催化剂，通过羰基化合物与活性亚甲基化合物的 缩合反应而制备。反应是药物合成中构建碳碳双键的重要方法，该反应常采用苯或甲苯等有机溶剂共沸除水，以促进反应进行。然而，这些有机溶剂毒性较大，对人类健康和自然环境的危害严重。为解决这些问题，科学家在 反应的反应溶剂绿色化方面做了大量的研究工作。无溶剂的 反应具有反应速率快、选择性高等优点。虽然反应过程不需要使用有机溶剂，但是产物的分离纯化仍然需要使用溶剂，同时无溶剂反应的工业化也存在较大难度，因而其应用范围非常有限。水相的 反应具有成本低廉、环境友好等优点。然而，很多有机化合物在水中的溶解性差，因而其应用范围也受到一定限制。离子液体中的 反应具有催化活性高、催化剂可回收使用等优点。但是，传统咪唑型和吡啶型离子液体存在毒性大、降解难、制备成本高等缺陷，也限制其大规模的推广使用。低共熔溶剂是在离子液体的基础上开发的一种新型绿色溶剂，具有成本低廉、制备简单、生物相容性优良等突出优势，是绿色溶剂未来发展的一个重要方向。催化剂的绿色化催化剂的绿色化是实现药物绿色合成的重要手段。选择合适的催化剂，对于加快反应速率、提高反应选择性具有重要意义。传统的药物合成反应常使用浓硫酸、氢氟酸等液体酸性催化剂以及三乙胺、吡啶等液体碱性催化剂，然而这些催化剂常存在选择性差、回收利用困难、废水处理复杂、环境危害严重等问题。因此，在教学过程中，教师可结合具体药物及其中间体合成的实例，适时介绍一些无毒无害、选择性高、催化活性好、可回收使用的高效环保型催化剂，如固体酸、固体碱、生物酶、离子液体等。阿司匹林（又称乙酰水杨酸）是解热镇痛药的典型代表，其传统合成方法是以水杨酸和乙酸酐为原料、浓硫酸为催化剂，通过酚和羧酸酐的 酰化反应而制得。虽然此法工艺成熟，但存在副反应多、催化剂回收困难、废酸排放污染环境等缺点。为解决这些弊端，科学家开展了许多卓有成效的研究，一些新型催化剂，如分子筛、杂多酸、超强酸、离子交换树脂、离子液体、低共熔溶剂等都被应用于阿司匹林的合成中，且表现出较高的催化活性和较佳的重复使用性。结 语绿色化学是人类与自然和谐共生的更高层次的化学，是实现制药行业转型升级的必然选择。在药物合成反应教学中融入和渗透绿色化学理念，不仅有助于学生了解绿色化学和药物合成反应的新知识与新进展，而且有利于学生提高环境保护责任和科技创新意识。参考文献 闻韧.药物合成反应（第四版）北京：化学工业出版社，.王英磊，张群安，曹英寒，等.基于绿色化学理念的精细有机合成单元反应教学探讨与实践 化工时刊，（）：.于凤丽，赵玉亮，金子林.布洛芬合成绿色化进展有机化学，（）：.陈海乐.喜树碱类抗肿瘤药物的设计、合成与构效关系研究兰州：兰州大学，.蔡旭婷，毛琳怡，张鑫伟，等.微波技术下肉桂酸合成工艺研究精细化工中间体，（）：.（下转第 页）第 卷第 期刘 建，等：新时期应用型本科物理化学的教学与实践 醉”式单方面授课，更不能盲目追求使用“先进的教学手段”，师生之间有效的、合理的互动，增进师生心理上的呼应，有利于培养学生知识的转化能力、迁移能力。比如，当学生真正理解表面化学中的附加压力、毛细现象、毛细压力等概念时，就很容易明白“沙雕艺术”、“玻璃之间必须铺一张草纸”、厨房墙壁缝隙容易有污垢等等现象。再讲胶体结构时，以桃作为原型，启发式教学，桃仁 胶核；桃核（壳）紧密层；桃肉 扩散层。桃仁桃核（壳）构成桃核（胶粒：带电荷）桃肉就是构成完整的桃（胶团：电中性）。这样的类比，使抽象的胶团结构变“有型”，有利于学生理解掌握。在学生掌握物理化学理论知识的基础上，走进实验室，进行相应的验证性实验，采取“资料查阅 预习报告 实验观摩 实际操作 数据处理 结果分析”几个环节，让学生从中体会到“理论实践再理论再实践”的学习过程，培养学生学以致用，分析问题解决问题，及自主学习的能力。结 语实践表明，在新时期应用型本科物理化学教学中，必须强化全过程的科学规划及实施。在满足专业规范需求的基础上，结合各院校实际情况，制定合理的课程教学大纲和教学内容，选择合适的教材、认真备课、精心准备课件。突出应用型本科教学的特点，强化教学中理论与应用的实例联系，注重启发式教学，合理利用现代教学手段，着力激发学生的学习兴趣和自主学习能力提升，能引起学生积极思考、讨论、全身心投入学习的教学方法，都是有效的好方法。当学生掌握自主学习，自觉听课后，教师加以点拨，然后总结归类、辐射，遇到问题，通过分析、解决问题，再提出新的问题，对知识点延伸，进一步寻求解决问题的途径，创造出路，绝处逢生，会让人兴奋，这种教学方法就是成功的。参考文献 王珩.论物理化学实验教学中学生实践与创新能力的培养黑龙江教育学院学报，（）：.薛斌.大学化学课程德育的设计与实践大学化学，（）：.曹映玉，杨恩翠.如何让学生“爱上”物理化学化学教育，（）：.沈文霞.物理化学核心教程北京：科学出版社，：，.王克伟.民办高校给排水专业物理化学教学研究化学教育，（）：王海飞，周贵演，刘军，等.“新工科”背景下物理化学教学对学生人文素质的培养化工高等教育，（）：安燕，汤钦元，谭蕾，等.大学工科物理化学课程理论及应用的教学探讨化工管理，（）：.（上接第 页）谢宇，胡金刚，贾杰，等.拟肾上腺素药盐酸甲氧明的绿色合成有机化学，（）：.张永富，孙娜，周林，等.对苯二甲醚绿色合成工艺研究山东化工，（）：.熊非，陈璐，朱元杰，等.普瑞巴林的合成研究进展合成化学，（）：.巴飞非，王洪国，廖克俭.新型绿色 反应进展当代化工，（）：.王英磊，陈鑫，常双强，等.低共熔溶剂氯化胆碱尿素催化合成阿司匹林精细石油化工，（）：.