基于甘草酸的水凝胶形成与应用研究进展_张丽蓉.pdf

基金项目：国家自然科学基金项目（）；云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目（）；同为通信作者 作者简介：张丽蓉，女，研究方向：中药活性物质基础与新产品开发，：通信作者：刘晨，女，主任药师，研究方向：透皮给药新剂型和新产品研究，：，：；王文苹，女，博士研究生，教授，研究方向：天然产物相互作用与高效递释研究，：，：基于甘草酸的水凝胶形成与应用研究进展张丽蓉，董志，杨月蕊，任智先，闫鸿丽，刘晨，王文苹，（云南中医药大学中药学院，云南 昆明；宁夏医科大学总医院，宁夏 银川；云南省南药可持续利用重点实验室，云南 昆明）摘要：天然小分子凝胶剂活性多样，可在溶液中自发形成凝胶，具有良好的生物相容性，且对外界环境有一定刺激响应性，潜在巨大的开发利用价值。现已发现的天然小分子凝胶剂品种较少，尚缺乏系统深入的基础和应用研究。甘草酸作为典型的凝胶因子，因其独特的理化性质和生物活性而被广泛应用于制药、食品、化工等领域，尤其适宜作为乳液凝胶基质或缓控释载体。本文系统综述了甘草酸水凝胶的形成机制及其相关凝胶体系的应用研究进展，为推进天然小分子凝胶剂的深入研究并拓展其在生物医药领域的用途提供参考。关键词：天然小分子凝胶剂；甘草酸；水凝胶；凝胶机制；分子间相互作用中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，（，；，；，）：，：；甘草酸（，见图）是我国传统常用中药甘草的代表性有效成分之一。其具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒、肝保护、抗氧化、免疫调节和稳定细胞膜等多种药理活性，临床常用于治疗支气管炎、艾滋病及肝炎、肝硬化等疾病。现已被广泛应用于食品、化妆品和医药等领域，可作为甜味剂、发泡剂、乳化剂、稳定剂和增溶剂；用作护肤品添加剂可增白并减轻晒后皮肤炎症；生物医药领域中亦常利用 对纳米粒进行表面修饰，以增强制剂靶向递药性能。如图 所示，属于三萜皂苷，由一分子甘草次酸（，）和两分子葡萄糖醛酸组成，具有两亲性，为天然表面活性剂。更为有趣的是，及其盐类、活性代谢产物 均能在一定条件下自发形成凝胶，亦为极少数的天然小分子凝胶剂。其中 水溶液在极低浓度（，）下即能形成透明水凝胶，其微观形态呈宽 、长数十微米的右旋扭曲状长纤维。药学研究 .1，.1鉴于天然小分子凝胶剂优良的生物活性和生物相容性，相关研究不断深入，类凝胶的新用途亦在持续开发之中。因此本文概述了近年来 凝胶的组装机制及其相关应用研究进展，为今后研发相关新材料和相应新产品提供参考。胶束 图；纤维 图，；水凝胶 图；水凝胶外观图图 甘草酸分子自组装形成纳米胶束、纳米纤维及凝胶的示意图 甘草酸自组装的分子机制如图 所示，在水溶液中能发生分子自组装形成胶束（）或纳米纤维（），后者进一步缠绕交织并形成三维凝胶网络（、）。通常超分子自组装是基于分子间的一种或多种非共价键相互作用，现已证实 结构中的三萜骨架、羧基、葡萄糖醛酸是通过氢键、疏水及 堆积等相互作用参与自组装过程，其中羧基对于氢键形成至关重要。通过核磁共振波谱（）技术监测 纤维形成过程中质子的化学位移，发现三萜片段未解离的 基团是胶束形成的关键，而葡萄糖醛酸片段未解离 基团的氢键作用则是凝胶三维网络形成的主要驱动力。此外，不同报道均认为疏水作用和 堆积共同促进了 纳米纤维的成型。利用粉末 射线衍射（）从晶体学角度进行分析，显示 纤维呈横向排列，疏水的三萜骨架以头对头的方式倾斜，使得亲水的葡萄糖醛基排列在外，三萜骨架在内，通过疏水作用和 堆积自组装形成纤维。等利用变温圆二色谱、变温紫外吸收光谱（）、从分子热力学和晶体学角度发现三萜骨架的组装路径遵循成核伸长模型（），卷曲形成有序的 型螺旋结构（见图），即单个分子通过疏水作用将疏水三萜骨架隔离在内部，亲水基团在外部，聚集成原子核，在延伸过程中通过 堆积作用堆叠形成纳米带。影响甘草酸自组装过程的主要因素超分子自组装过程中，由于分子间相互作用力较弱，易受、温度（）、浓度、溶剂等多重因素的影响，导致聚集体的结构和性质发生相应变化。分子自组装过程中存在类似现象，因此其凝胶过程可逆、具有一定的环境响应性。一般而言，随着浓度（）升高 形成纳米纤维及凝胶，黏度（）也随之增加。此外，组装体的形态随溶剂 变化而改变，时先形成棒状胶束，进而形成凝胶；时，则以单体形式存在，无法形成凝胶。其原因在于 的羧酸基团具有 响应性，氢离子随着 值增加而解离，导致亲水性增加，从而抑制了凝胶形成，。溶液在不同温度条件下可发生反复的凝胶溶胶转变，冷却时形成凝胶，时则转为溶胶态。所得水凝胶的黏度随 浓度增大或温度降低而升高，此时完成凝胶化过程所需的时间亦逐渐减短。类成分在不同溶剂体系中的自组装行为差异显著。在扫描电子显微镜（，）下可观察到纳米到微米级的球形和花状纤维的自组装体。甘草酸二乙酯在甘油水（，）体系中自组装形成长 、宽 的椭圆形球体。在不同乙醇水体系中的最小胶束浓度（，），发现随着乙醇含量的增加、逐渐降低，从（水）降至 （乙醇）。在 的 溶液中，当有机相比例达到 及以上时无法形成凝胶。等将偶氮苯和 合成三嵌段 共 聚 物（），其 最 小 凝 胶 浓 度（，）随着甲醇含量增加从 增长至 ，且仅在甲醇和水体积比 的范围内形成凝胶。甘草酸水凝胶的应用研究概况 作为缓控释载体材料 独特的自组装行为赋予其多功能载体的潜力。表 总结了近年来以 作为载体材料的研究报道。由表 可知，以 作为载体时体系的载药量（，）和包封率（，）均较高，且具有明显的缓释特性。当通过胶束或凝胶方式包载药物时，载药机制表现为增溶、物理包裹或二者兼具，一般以物理包裹为主。胶束中药物的释放速率通常较凝胶更为缓慢，可能是由于凝胶中的药物主要以扩散方式释放，而胶束解聚后方能迅速释放药物。由于 带负电荷，其水凝胶还可通过静电作用选择性吸附阳离子、并通过离子交换释药。此外 还能提高难溶性药物在水中的溶解度，且随着 浓度增加、改善愈加显著。因此，水凝胶目前主要用于装载水难溶性和离子型药物。制备乳液凝胶 作为典型的两亲性分子，能显著降低油水界面张力、促使乳滴形成；同时 的特性使其在乳滴表面多层吸附，形成纤维网络结构、黏度显著增加，可进一步提高乳滴界面的稳定性。因此，用于制备乳液凝胶兼具乳化剂和稳定剂功能。表 归纳了 在乳液凝胶中的应用情况。药学研究 .1，.1表 甘草酸水凝胶作为缓控释载体材料的相关研究包载药物 浓度 载药 吸附性能释放性能参考文献鬼臼毒素（，）采用 超 声 分 散 法 制 备 载 药 胶 束：，采用透析法，在含 吐温 的 释放介质中载药胶束在 内持续释放，能在皮肤表皮停留 的加入使 在 乙醇中的溶解度提高了约 倍（）在皮肤的沉积量（）高于酊剂（）紫杉 醇（，）采用 超 声 分 散 法 制 备 载 药 胶 束：，；在 溶胶中溶解度提高了约 倍（）载药胶束在含 聚山梨酯 的水介质中，累积释放率达，低于 的，具有缓释作用黄 芩 素（，）采用超声薄膜水化法制备载药胶束：，采用透析法，在含 吐温 的 介质中释放，饱和溶液在 的释放介质中 内药物累积释放率达，在纳米胶束中的溶解度比在水中提高了约 倍（）纳米胶束在 和 释放介质中 在 内 的 累 积 释 放 率 分 别 为 和，具有 响应释药特性载药凝胶：，在 溶胶中的溶解度比在水中提高了约 倍（）采用透析法，在含 吐温 的 释放介质中（和）磁力搅拌，释放率在 达到平衡，累积释放率达 以上吖啶黄罗丹明 尹红 甲酚红采用静态吸附法，将 凝胶置于含染料（）的 溶 液（）中静置 ，吸附率分别为、载染料量为 凝胶稳定后放入 的 释放介质中，内上层溶液的吸光度从 增强至 表 甘草酸在乳液凝胶中的相关研究油相（浓度，）凝胶浓度（）联合使用油界面张力（）吸附 后界面张力（）粒径 参考文献橄榄油（）亚麻油（）海藻油（）葵花油（）大豆分离蛋白果胶复合纳米颗粒（）葵花油（）葵花油（）聚甘油聚蓖麻油酸酯（）谷甾醇谷维素和葵花油（）松香油（）溶剂油（）二甲苯（）由表 可知，在较低浓度范围内（）即能与食用油或工业油形成乳液凝胶，且油相容纳比高（），显示出优良的乳化和稳定作用。随着 浓度提高，网络孔径减小、网络结构中的油滴粒径随之减小。当固定体系中油相和 浓度时，凝胶对不同油相的界面张力降低程度存在差异，对极性较大的油相的亲和力更高。当与其他乳化剂联用时，二者协同发挥减低界面张力功能，乳化能力优于单一乳化剂。此外，与其他乳化剂配合制成 复乳凝胶，能用于包载亲水性、环境敏感型药物。研发智能水凝胶智能水凝胶含水量高、对外界环境刺激敏感、生物相容性优良，已在生物医学领域受到广泛认同，可作为组织工程材料、伤口敷料、肿瘤化疗药物载体等。天然小分子凝胶剂是制备智能水凝胶的理想材料，作为功能性活性凝胶因子也引起了广泛关注。等利用 制备具有抗菌性能的可注射、可模塑的低分子水凝胶，在低（）高（）低的应变扫描循环下，体系呈现出凝胶溶胶凝胶的可逆转变，具有良好的触变性。该凝胶能抑制金黄色葡萄球菌的生长，最小抑菌浓度为。经 凝胶处理后的细胞活性未改变，且浓度高达 时未出现溶血现象，显示出较低的细胞毒性和良好的血液相容性，可用于组织工程细胞培养。等通过酰胺键连接偶氮苯基团和两个 分子设计合成了 型三嵌段共聚物（）。偶氮苯基团参与顺反异构化，反式 在（，）中形成了超分子凝胶，具有光响应性，即在紫外光和可见光的交替照射下发生可逆的顺反 异构化，导致凝胶溶胶转变。该反式药学研究 .1，.1凝胶显示出优异的自修复特性，可作为注射材料。等以 甘草酸单铵盐和 葵花籽油在 下均质并充气，通过加入炭黑粒子制备凝胶化乳液泡沫。由于炭黑粒子可吸收紫外光并将吸收的光能转化成热能，在紫外照射下体系温度升高，当超过 的凝胶溶胶转化温度（）时，凝胶网络融化致使泡沫失稳，从而显示出独特的光 热双重响应性能。作为催化剂载体以天然凝胶为载体，既可稳定金属催化剂的活性，又能为金属配体提供手性、还原性等，为研发新型天然分子凝胶基底的金属催化剂提供了新思路。孙仪萌以 自组装的手性螺旋纳米结构水凝胶为骨架，无手性金属为配体构建了超分子手性催化剂。可以将手性传递给无手性配体，进而影响对映体的对映选择性，最高获得 的对映体过量值，催化反应产率达。证实 水凝胶适宜作为不对称催化 反应支架。等在 水凝胶中引入氧化石墨烯和氯金酸，利用 中二糖葡萄糖醛酸的还原性将氯金酸原位还原为金纳米粒，开发了一种三重催化剂体系。用于将对硝基苯酚多相催化还原为对氨基苯酚，催化效率提高了 倍。等以甘草酸单胺盐水凝胶作为辅助材料，与聚丙烯酰胺（）合成具有高机械性能的双网络（，）水凝胶 ，具备快速自恢复和优良的抗疲劳性能。其利用 中二糖醛酸基团的还原性，在不添加外部还原剂的情况下使（）离子自发地原位还原，可作为金属纳米粒的支持剂用于 硝基苯酚还原反应。通过冰模板技术（）重铸凝胶增加孔隙率后，将 硝基苯酚转化率提高至；且流动催化反应连续重复 个循环后催化活性无明显下降，转化率维持在以上，显示出优异的催化效率。其他应用 作为修饰剂和稳定剂，能增强海藻酸盐与 生成的可生物降解原位注射水凝胶的靶向性；基于该凝胶体系培养的人肝癌 细胞能长时间保持细胞活性和增殖，的表达增强，提示该凝胶在肝组织工程 细胞培养方面的潜在应用前景。鉴于肿瘤细胞自身特性，以其研究增殖性或安全性说服力尚显不足，有必要选用其他细胞系进一步验证。天然小分子凝胶剂还是制备超分子聚合物的理想材料，可基于主客体作用构建自修复水凝胶。许格在 两端修饰不饱和双键作为客体分子，以 环糊精和环氧氯丙烷聚合制备亲水性聚合物作为主体骨架，利用紫外光固化技术制备了超分子聚合物水凝胶，在 的溶液环境中均稳定并在振荡和加热后会发生凝胶溶胶转变。等将 作为客体、环糊精为主体，分别与 二甲基丙烯酰胺共聚后形成自愈合水凝胶，与 细胞共孵育 后细胞仍保持较好的形态和活性，生物相容性良好，有望开发成为性能优异的组织工程和伤口敷料。结语与展望虽然 水凝胶的研究已取得一定的进展，但目前对 凝胶的性能开发尚显不足。未来研究预期可从以下几方面展开探索：深入研究 自组装机制，明确其分子自组装路径与产物形态性能之间的关系，掌握关键调控因子，进而实现组装