基于肠上皮与肠道菌群互作探...湿体质临床调体中的作用机制_王潇璐.pdf

中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 781 研究报告通信作者：姚海强，北京市朝阳区北三环东路11号北京中医药大学79号信箱，邮编：100029，电话：010-62486766E-mail：万瑾毅，北京市朝阳区北三环东路11号北京中医药大学79号信箱，邮编：100029，电话：010-62486766，E-mail：基于肠上皮与肠道菌群互作探讨补气治法在 痰湿体质临床调体中的作用机制王潇璐，姚海强，万瑾毅（北京中医药大学，北京 100029）摘要：中医痰湿体质与肠道菌群密切相关，是多种代谢性疾病的共同土壤，宿主-肠上皮与肠道菌群的互作可以对人体代谢发挥广泛的调控作用。补气治法是临床痰湿体质调体的常用治法，但具体机制尚不明确，从而限制了其临床进一步推广应用。文章从肠上皮与肠道菌群互作的角度，从肠道菌群结构、后生元、白色脂肪棕色化、肠上皮细胞能量代谢以及肠道屏障功能等角度探讨补气治法在痰湿调体中的作用机制。为揭示痰湿体质的分子特征以及指导痰湿体质临床调体提供新的科学视角，具有重要意义。关键词：痰湿体质；代谢异常；肠上皮；肠道菌群；补气治法基金资助：国家自然科学基金项目（No.81973714），中华中医药学会青年人才托举工程项目（No.CACM-2019-QNRC2-A01），北京中医药大学“青年科学家培育计划”，中央高校基本科研业务费专项资金资助（No.2020-JYB-XJSJJ-003）Exploration on the mechanism of qi-tonifying therapeutic method in the clinical adjustment of phlegm-dampness constitution:From the perspective of intestinal epithelium and gut microbiota interactionWANG Xiao-lu,YAO Hai-qiang,WAN Jin-yi(Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)Abstract:Phlegm-dampness constitution of traditional Chinese medicine,closely related to intestinal flora,is the common soil of a variety of metabolic diseases.The interaction between host intestinal epithelium and intestinal flora can play a wide-ranging role in regulating human metabolism.Qi-tonifying therapy is an important method for regulating the phlegm-dampness constitution,but its specific mechanism is not clear,which limits its further clinical application.Based on the interaction between the intestinal epithelium and intestinal flora,the present work explores the mechanism of qi-tonifying therapeutic method in regulating phlegm-dampness constitution from the perspectives of intestinal flora structure,postbiotics,white adipose browning,energy metabolism of enterocytes,and intestinal barrier function.It is of great significance to provide a new scientific perspective for revealing the molecular characteristics of the phlegm-dampness constitution and guiding further clinical management.Key words:Phlegm-dampness constitution;Metabolic disorder;Intestinal epithelium;Intestinal flora;Qi-tonifying therapeutic methodFunding:National Natural Science Foundation of China(No.81973714),Young Elite Scientists Sponsorship Program by CACM(No.CACM-2019-QNRC2-A01),Young Scientists Development Program of Beijing University of Chinese Medicine,Fundamental Research Funds for the Central Universities(No.2020-JYB-XJSJJ-003)痰湿体质是由于水液内停而导致的痰湿凝聚，以黏滞重浊为主要特征的一种体质状态，主要表现为腹部肥满松软、口中有黏腻感、痰多胸闷、多汗黏腻、额部油脂多、舌苔厚腻、身重不爽等症状1。代谢性疾病的高发已经成为全球性的公共健康问题，而痰湿体质与多种代谢性疾病密切相关2，从中医学角度寻求有效的治疗策略具有重要意义。通过痰湿调体入手可以实现对多种代谢性疾病的异病同治，具有非常重要的临床价值。王琦院士曾指出痰湿调体以及肥胖减重，不仅要做“减法”，还要做“加法”，王琦院士在临床中常重用黄芪来调治痰湿体质。痰湿体质源于中焦脾气虚馁，失于健运，故而痰饮停内文2.indd 7812023/2/28 10:35:47中华中医药杂志(原中国医药学报)2023年2月第38卷第2期 CJTCMP,February 2023,Vol.38,No.2 782 聚为患。素问经脉别论云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾。脾气散精，上归于肺”。可知脾之健运布散对于人体代谢的重要作用。补气治法调节痰湿体质在临床中广泛应用，然而其内在作用机制尚不明确，有待深入挖掘。肠道细菌的细胞数量是人体自身细胞数量的1.3倍，所编码的基因数是人体基因组的100倍3。肠道菌群可以对宿主生理功能发挥广泛的调控作用，肠道菌群的结构改变、稳态失衡是多种疾病发病的重要机制，与痰湿体质易发肥胖、代谢综合征等代谢性疾病密切相关4。肠道菌群与宿主肠上皮的互作效应在调控机体代谢过程中发挥了重要作用。本文拟“发皇古义，融汇新知”，从肠道菌群-肠上皮互作探讨补气治法在痰湿调体中的作用机制，为痰湿体质相关研究提供新的科学视角，并可进一步指导痰湿体质的临床调体，具有重要意义。补气治法改善痰湿体质代谢紊乱的临床应用王琦院士根据其数十年临床经验，创制了痰湿体质的调体专方“益气健运汤”，临床用于对痰湿体质以及相关的代谢性疾病的调体论治疗效确切。益气健运汤药物组成：生黄芪 60 g，肉桂（后下）10 g，制苍术20 g，冬瓜皮30 g，干荷叶20 g，茯苓30 g，泽泻15 g，生山楂30 g，昆布20 g，海藻20 g，姜黄10 g，生蒲黄（布包）10 g（王琦治疗62种疑难病）。本方具有益气温阳、化痰祛湿的作用。痰湿体质常见体形肥胖，腹部肥满松软，面部皮肤油脂较多，多汗且黏，胸闷痰多，舌苔白腻，脉滑等症，查体多伴有血脂高、血压高、血糖高、血黏稠度高、皮下脂肪堆积等，以上皆为益气健运汤的应用指征。方中生黄芪60 g，能够起到益气健脾以绝生痰之源的作用，通过补气来调节痰湿体质恢复脾之健运。因痰湿体质存在着水谷精微无力运化，津液无法蒸腾气化，导致痰停饮留的情况。甘味入脾，脾主运化从而除水湿，补气治法助脾之健运，从而运化水湿，发挥对痰湿体质的调体作用。肉桂温肾助阳，宗张仲景“病痰饮者，当以温药和之”（金匮要略痰饮咳嗽病脉证并治第十二）。制苍术燥湿运脾，茯苓、泽泻、冬瓜皮、干荷叶渗湿泄浊；昆布、海藻化痰软坚；生山楂活血散瘀，合姜黄、生蒲黄活血祛瘀，痰瘀同治，以防日久痰瘀互结。诸药合用，既杜绝生痰之本源，又分消痰湿内蕴，起到标本兼顾的作用。临证用于痰湿体质易患肥胖及代谢综合征者多有效验，是为“异病同治”。补气治法改善痰湿体质代谢紊乱的作用机制1.补气治法改善肠道菌群失调 补气治法可对人体肠道菌群发挥重要的调节作用，改善菌群失调。肠道是人体最大的微生物存储器官，肠道菌群可对宿主发挥广泛调控作用而被称为人体的“第二基因组”。人参是众所周知的补气健脾主药，研究5表明，长期服用含有人参、三七、川芎冻干粉提取物，能够促进益生菌并抑制致病菌生长，可上调拟杆菌门/厚壁菌门的比值，改善肠道菌群结构，降低其血糖、血脂水平。黄芪与党参也是益气代表性中药，研究6表明，黄芪多糖和党参多糖联合给药可恢复肠道菌群结构，上调异戊酸和丁酸水平，改善结肠炎小鼠的临床症状，重建免疫平衡，减轻结肠黏膜损伤。四君子汤是益气健脾的经典方剂，研究7表明，从四君子汤中纯化得到的均质多糖S-3-1，能够通过调节9个肠道细菌属的丰度发挥免疫调节作用，调节人体肠道微生物的组成。与模拟胃液、肠液连续孵育后的S-3-1被称为孵育S-3-1，能调节13个肠道细菌属的丰度，并能调节短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）的产生，增加乙酸和总SCFAs水平，发挥免疫调节作用。参苓白术散也是具有代表性的补气方剂，对高脂饮食诱导的非酒精性肝硬化大鼠，可以起到调节肠道菌群结构，改善肠道微生物的丰度，上调产生SCFAs细菌的相对丰度，从而降低大鼠的体质量、血清总胆固醇、内毒素，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-，TNF-）、白介素（interleukin，IL）-1 的水平，从而发挥对非酒精性脂肪肝的治疗作用8。综上可知，补气治法，如人参、黄芪代表性中药以及四君子汤、参苓白术散代表性方剂，可通过调节肠道菌群发挥对代谢性疾病的治疗作用。2.补气治法调控后生元产生 后生元包括微生物代谢所产生的活性物质以及一些菌体成分，可对宿主代谢产生有益影响，如SCFAs、有机酸、肽聚糖等9。补气治法可通过调控后生元的产生从而改善人体代谢紊乱。研究6-8表明黄芪、党参以及四君子汤、参苓白术散均可调控后生元尤其是SCFAs的产生。如参苓白术散干预功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）模型大鼠，可逆转FD中的肠道菌群失调，下调普氏菌、黏螺旋菌和阿克曼氏菌等FD标志菌群丰度，并上调SCFAs产生菌丰度以及SCFAs水平，从而改善FD大鼠体质量减轻、肠蠕动降低、吸收能力降低等症状10。3.补气治法调控白色脂肪棕色化 肥胖的发生是一个极其复杂的过程，根本来说是由于机体能量长期失衡导致的。人体的白色脂肪主要是用来储存能量的，而棕色脂肪可促进白色脂肪消耗，加快人体新陈代谢改善肥胖。米色脂肪是近年来在白色脂肪组织中发现的，其功能介于白色脂肪和棕色脂肪之间，在特定的诱导条件下（比如寒冷以及肾上腺素刺激）可激发产热功能11。研究12发现，采用人参的提取物给db/db肥胖小鼠进行灌胃可以增加肠球菌的丰度，通过肉豆蔻酸激活棕色脂肪组织形成米色脂肪促进机体的能量代谢，进而减轻了肥胖小鼠的体质量，并且改善了脂肪肝和葡萄糖代谢紊乱的状态。在高脂饮食诱导的小鼠模型中，高丽红参提取物能够