基于玻璃化转变理论的中药丸...干燥裂纹形成分析及防控策略_伍志成.pdf

554 Chin J Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 综 述 基于玻璃化转变理论的中药丸剂干燥裂纹形成分析及防控策略 伍志成1a，王学成1a,1b*，徐诗军1a，王晓辉1a，岳鹏飞1a,1b，伍振峰1a,1b，易兵2，杨明1a,1b*(1.江西中医药大学，a.现代中药制剂教育部重点实验室，b.创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室，南昌 330004；2.江西赫柏康华制药设备有限公司，南昌 330096)摘要：干燥是中药丸剂生产过程重要工艺环节之一，干燥工艺合理控制是保障丸剂品质的关键。干燥过程外部条件影响丸剂内部水分的扩散和分布，进而影响丸剂组分的力学性质。丸剂裂纹是干燥过程由于组分力学性质发生改变而产生的典型问题，影响丸剂的外观、崩解和溶散时限。目前，尚未形成理论合理解释丸剂干燥裂纹形成过程，导致丸剂干燥高质量生产指导依据缺失。本文从丸剂的组分性质及成型过程角度，借助玻璃化转变理论，尝试分析了干燥中裂丸形成原因，介绍了丸剂玻璃化转变温度测定新技术和工艺调控干燥方法，以期为解决中药丸剂干燥裂丸问题提供参考。关键词：丸剂；干燥；玻璃化转变；裂丸；检测技术；防控策略 中图分类号：R941 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2023)04-0554-08 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.04.020 引用本文：伍志成,王学成,徐诗军,等.基于玻璃化转变理论的中药丸剂干燥裂纹形成分析及防控策略J.中国现代应用药学,2023,40(4):554-561.Analysis and Control Strategy of Drying Crack Based on Glass Transition Theory in Traditional Chinese Medicine Pills WU Zhicheng1a,WANG Xuecheng1a,1b*,XU Shijun1a,WANG Xiaohui1a,YUE Pengfei1a,1b,WU Zhenfeng1a,1b,YI Bing2,YANG Ming1a,1b*(1.Jiangxi University of Chinese Medicine,a.Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine,Ministry of Education,b.State Key Laboratory of Innovation Drug and Efficient Energy-saving Pharmaceutical Equipment,Nanchang 330004,China;2.Jiangxi Hebai Kanghua Pharmaceutical Equipment Co.,Ltd.,Nanchang 330096,China)ABSTRACT:Drying is one of the important technological steps in the production of traditional Chinese medicine pills.The key to ensure the quality of pills lies on the reasonable control of drying technology.The diffusion and distribution of water in pill are affected by the external conditions during drying process,and the mechanical properties of pill components are also affected by the external conditions.Pill crack is a typical problem caused by the change of mechanical properties of pill components in drying process,which also affects pill appearance,disintegration and melting time.At present,there is no theory to explain the formation process of pill drying crack,which leads to the absence of guiding basis for the high-quality production of pill drying.In this paper,from the perspective of component properties and forming process of pills,and with the aid of glass transition theory,the formation reason of cracked pills during drying is analyzed,and the new technology of glass transition temperature measurement and process control drying method are analyzed,in order to provide reference for solving the problem of dried cracked pills of traditional Chinese medicine pills.KEYWORDS:pill;drying;glass transition;crack pill;detection technology;control strategy 基金项目：国家自然科学基金项目(82003952，81760716)；江西省研究生创新专项资金(YC2021-S510)；中央引导地方科技发展资金项目(2022ZDD03085)；江西中医药大学科研基金资助项目(2022WBZR006)作者简介：伍志成，男，硕士生 E-mail: *通信作者：王学成，男，博士，讲师 E-mail: 杨明，男，博士，教授，博导 E-mail: 中药丸剂系指饮片细粉与适宜辅料制成的球形或类球形固体制剂，根据其制法和所用辅料不同又可以分为蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸等1。丸剂的应用从先秦延至现代，是传统而又经典的剂型，早在五十二病方就有记载2。中国药典2020年版收录单味药及中药成方制剂1 607种，其中丸剂467种，占中成药的29%以上。丸剂具有药效持久、缓和，减缓药物的挥发和掩盖气味的特点，同时可以防止氧化、变质、受潮。而丸剂在成型工艺中通常需要加入液态黏合剂，制备后湿丸含 中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 555 水量较高，因此，干燥是丸剂生产过程的一个必要环节3。中药丸剂干燥程度和速度受温度、时间、干燥设备以及组分构成等因素的影响，同时丸剂干燥过程中的传热传质效率也会影响其干燥品质。若干燥过程中丸剂内部水分迁移与边界层水分蒸发速度不一致，则会导致丸剂干燥周期长，并会出现表面结壳、裂纹、假干燥、阴阳面、溶散超限等问题4。本文尝试运用玻璃化转变理论，阐释中药丸剂干燥中裂丸形成机制，提出裂丸形成防控策略，为丸剂干燥提供理论参考。1 玻璃化转变理论及应用 玻璃化转变是指无定形物质玻璃态与橡胶态(高弹态)之间的转变，对应的温度称为玻璃化转变温度(glass transition temperature，Tg)5。当物质处在玻璃态时，分子处于被冻结状态，具有很高的物理和化学稳定性；而玻璃化转变后，分子链段运动解冻，各种反应速率加快，体系稳定性下降6。有研究发现，当物料达到一定温度或含水量时，其容易发生玻璃化转变现象，产生黏性并有结块，不利于物料品质形成7，故研究物料玻璃化转变对其品质保障有重要意义。玻璃化转变对物质品质形成具有重要作用，近些年在中药制剂、食品等行业应用研究越来越广泛。在食品行业，相关研究发现玻璃化转变会极大影响物质结构，同时对其保存有重要影响8。针对食品玻璃化转变现象，Zhao等9研究芒果Tg发现，Tg随着含水量的增加而降低，且在不同的糖溶液渗透处理后Tg也会不同，表明食品的玻璃化转变受到水含量和成分影响。在中药制剂方面，刘巧丽等10研究发现，巨安神制剂在生产中容易发生黏轮现象，且得率30%。而添加麦芽糊精后，其Tg由22.07 升到58.88，高于滚轮温度(42)，减少了黏轮现象，并增大了得率(65.3%71.1%)。侯晓雅等11采用60 和80 作为杞菊地黄丸的干燥变温点，有效防止了丸剂表面玻璃态的形成，利于丸剂内部水分的扩散，未出现结壳或裂纹等现象。2 中药丸剂非晶聚合物混合体系分析 2.1 中药丸剂成型方式及关键要素 中药丸剂是由原料药物与一些适宜辅料经由特定的制备方法加工而成，丸剂传统最常用的成型方式为泛制法和塑制法12。泛制法是将药物和辅料不断翻滚混合，层层交替润湿、撒布药粉，可以将一些易挥发、有刺激性气味、毒性药物以及性质不稳定的药物泛入内层，以保证丸剂疗效及服用适应性。中药丸剂泛制关键影响环节为起模，模丸的圆整度决定成品丸剂的最终品质，泛制法多用于水丸等丸剂的制备。塑制法是将药物原料与辅料合坨、揉匀，再使用机械进行制丸，其关键工艺为制丸块，其一般可用于蜡丸等丸剂的制备13。随着现代制药技术的发展以及新型丸剂的出现，离心造丸法等现代丸剂成型技术也随之发展。离心造丸法系指将母核投入流化床内，再喷入辅料，利用离心力与摩擦力吸附辅料逐渐增大丸粒。倪文娟等14为制备姜黄素结肠靶向小丸，采用离心制粒包衣技术制备了靶向性能显著的姜黄素丸剂。2.2 中药丸剂类型及原辅料属性 中药丸剂根据其赋形剂以及制法的不同可分为水丸、蜜丸、水蜜丸、浓缩丸、蜡丸等剂型。丸剂多是中药饮片原生粉、浸膏粉以及一些辅料，如黏合剂、润湿剂、赋形剂等组成，这些组成其分子形状和分子相互排列为无序状态的高分子，为非晶态聚合物，又称为无定形聚合物。中药丸剂由于成分性质，其整体可视为非晶态聚合物，在干燥过程中表现为非晶态聚合物的性质。中药丸剂除了非晶聚合物外还有水、空气以及一些小分子物质，中药丸剂组成示意图见图1。丸剂在干燥过程中非晶聚合物、小分子物质、水、空气共同组成了热-质变化载体。图 1 中药丸剂非晶聚合物混合体系示意图 Fig.1 Schematic diagram of traditional Chinese medicine pill amorphous polymer mixture system 中药丸剂干燥过程中玻璃化转变发生在非晶聚合物状态区，其主要组成为原生粉、浸膏、黏合剂及水分含量。丸剂各组分的比例以及在干燥过程中水分含量的变化、扩散迁移共同影响中药丸剂干燥过程中的玻璃化转变现象。中药原生粉是丸剂主要组成部分，其一般含有糖类、胶类等，556 Chin J Mod Appl Pharm,2023 February,Vol.40 No.4 中国现代应用药学 2023 年 2 月第 40 卷第 4 期 由于糖类、胶类等成分在加热过程中表现不同的性质，最终影响中药原生粉干燥中性质变化。李杰等15研究了3种干燥方式对山药粉性质的影响，结果发现不同干燥方式山药原粉颗粒表面质构性质存在较大差异。杨兆艳等16则研究分析了山药原粉在干燥过程中温度变化对山药粉的影响，并研究得出了山药最佳的干燥温度。中药浸膏粉除了含有少量药效物质外，还含有水、小分子糖类、