基于FAERS数据库的芳香...抑制剂不良事件信号挖掘研究_张琪琳.pdf

224 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 临 床 基于 FAERS 数据库的芳香化酶抑制剂不良事件信号挖掘研究 张琪琳1，丁玉峰2，陈力3，舒亚民2*(1.华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部，武汉 430022；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030；3.四川大学华西第二医院药学部，成都 610041)摘要：目的 对芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)的不良事件(adverse drug event，ADE)信号进行挖掘分析，为临床安全用药提供参考。方法 从美国 FDA 不良事件报告系统提取 2015 年第 1 季度2021 年第 2 季度共 26 个季度的与AIs 相关的 ADE 报告，数据规范化后，利用报告比值比法和比例报告比值法对 ADE 报告进行数据筛选与分析。结果 共获得以 AIs 为首要怀疑药物的 ADE 报告共 16 501 份，筛选后得到 ADE 信号 1 150 个(依西美坦 209 个，来曲唑 377 个，阿那曲唑 564 个)，累及 23 个系统，主要涉及各种肌肉骨骼及结缔组织疾病和全身性疾病及给药部位各种反应等。报告数前 50 位的 ADE 中未在说明书中出现的信号有 47 个(依西美坦 15 个，来曲唑 11 个，阿那曲唑 21 个)，新信号主要集中在血液、心血管和呼吸系统。结论 本研究挖掘出的常见 ADE 信号和其累及系统与说明书一致，但 3 种 AIs 的 ADE 具有差异性且发现新信号，可为临床合理用药提供一定的参考。关键词：美国 FDA 不良事件报告系统(FAERS)；芳香化酶抑制剂；信号挖掘；不良事件；比例失衡法 中图分类号：R969.3 文献标志码：B 文章编号：1007-7693(2023)02-0224-08 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.02.011 引用本文：张琪琳,丁玉峰,陈力,等.基于 FAERS 数据库的芳香化酶抑制剂不良事件信号挖掘研究J.中国现代应用药学,2023,40(2):224-231.Data-mining and Analysis of Adverse Events Signals for Aromatase Inhibitors Based on FAERS Database ZHANG Qilin1,DING Yufeng2,CHEN Li3,SHU Yamin2*(1.Department of Pharmacy,Union Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China;2.Department of Pharmacy,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China;3.Department of Pharmacy,West China Second University Hospital,Sichuan University,Chengdu 610041,China)ABSTRACT:OBJECTIVE To provide reference for safe and rational drug use in clinic by mining and analysis of adverse drug event(ADE)signals of aromatase inhibitors(AIs).METHODS Data of ADE reports related to AIs in the first quarter of 2015 to second quarter of 2021 included 26 quarterlies were collected from US FDA adverse event reporting system.After data standardization,the reporting odd ratio method and the proportional reporting ratio method were used for ADE signal screening and analysis.RESULTS A total of 16 501 ADE reports with AIs as the primary suspected drug were extracted.The 1 150 effective ADE signals(exemestane 209,letrozole 377 and anastrozole 564)were obtained after screening,involving 23 systems organ classes and mainly focusing on various musculoskeletal and connective tissue diseases,systemic diseases and various reactions of drug administration sites and so on.In the sequence of top 50,there were 47 signals that did not appear in the instruction,including exemestane 15,letrozole 11 and anastrozole 21,and the new signals were concentrated in the blood,cardiovascular and respiratory systems.CONCLUSION The common ADE signals and involved systems obtained in study are consistent with the instructions.However,ADE of the three AIs are different and new signals are found,which can provide certain reference for clinical rational drug use.KEYWORDS:FAERS;aromatase inhibitor;signals data-mining;adverse drug events;measures of disproportionality 基金项目：国家自然科学基金项目(82104476)作者简介：张琪琳，女，博士，主管药师 E-mail: *通信作者：舒亚民，男，硕士，主管药师 E-mail: 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，高居女性恶性肿瘤发病率之首1。其中，乳腺癌激素受体(hormone receptor，HR)阳性约占70%，对于此类患者，降低雌激素水平是治疗关键2。绝经后女性的卵巢功能衰退，体内雌激素主要通过肾上腺产生的雄激素在周围组织芳香化酶的作用下转化为雌激素，芳香化酶是雌激素生成的限速酶和关键酶3。芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 225 通过抑制芳香化酶的活性，显著降低绝经后妇女血浆中的雌激素水平。无论是预防早期乳腺癌复发，还是晚期乳腺癌一线治疗方案中，AIs内分泌治疗已成为绝经后女性乳腺癌患者的标准治疗方案4。临床常用的是高活性和高选择性的第3代AIs，包括甾体类AIs(依西美坦)和非甾体类AIs(来曲唑、阿那曲唑)。第3代AIs上市后，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)多次修订AIs用药安全信息，警示此类药品可引起骨密度降低、神经衰弱，过敏者应禁用，并修订了药品说明书。由于AIs在HR阳性乳腺癌患者内分泌治疗中的地位不断提高，如何根据不同AIs不良反应的差异合理选择AIs，是目前临床上应重视的问题。美国FDA不良事件报告系统(FDA adverse event reporting system，FAERS)收集自发呈报的药物不良事件(adverse drug event，ADE)，是全球最大的ADE数据库。FAERS数据库支持FDA对上市后药品和生物制品进行安全性监管，其数据量大、数据信息齐全，对公众免费开放，广泛用于ADE信号挖掘研究中5-6。本研究基于FAERS数据库收集有关AIs药物(依西美坦、来曲唑、阿那曲唑)的ADE信息，挖掘并分析AIs的潜在ADE，以期为临床合理使用AIs提供安全用药建议。1 数据与方法 1.1 数据来源 本研究数据来源于FDA免费对外公开的FAERS数据库，由报告者自主上报药品ADE信息，每季度更新1次。FAERS数据文件主要包含7张表：人口统计学和管理信息(patient demographic and administrative information，DEMO)、药物信息(drug information，DRUG)、不良事件(adverse drug reaction information，REAC)、患者结局(patient outcome information，OUTC)、报告来源(information on report sources，RPSR)、已报告药物的治疗开始日期和结束日期(drug therapy starts dates and end dates，THER)、使用适应证(indications for use/diagnosis，INDI)和删除病例7。本研究提取2015年第1季度2021年第2季度共26个季度的ADE数据，并进行回顾性药物警戒研究。总共从FAERS数据库中检索到10 107 541份报告。由于数据库每季度更新，不可避免会和之前已公开的报告重复，故需要去重处理。本研究采用MySQL8.0进行数据处理，根据FDA的建议7：当CASEID相同时选择最新FDA_DT，当CASEID和FDA_DT都相同时选择更高的PRIMARYID，去重后最终得到8 844 008份报告。1.2 数据提取 国内常用且经FDA批准的AIs包括：依西美坦、来曲唑、阿那曲唑。以FDA批准药品及不良反应公众数据库中搜索出的药品名称为标准，通过MySQL8.0对3种AIs的通用名和商品名在“drugname”字段进行模糊匹配，提取首要怀疑药物为AIs的所有报告：依西美坦(Aromasin、Exemestane)，来曲唑(Letrozole、Femara)，阿那曲唑(Anastrozole、Arimidex)。FAERS数据库采用国际医学科学组织理事会药品监管活动医学词典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)进行编码8。本研究采用MedDRA药品不良反应术语集的首选系统器官分类和首选术语(preferred term，PT)，对ADE描述用语进行国际术语标准化和汉化。1.3 数据分析 国内外目前常用的ADE分析方法主要是比例失衡法，大致原理是在提取时段的数据库中，当某特定药物的某一事件发生比例明显高于该数据库的背景频率，且达到了一定阈值或标准，就认为生成了1个信号9。在比例失衡分析法四格表的基础上，建立了报告比