CPT1C在癌细胞中作用的研究进展_黄禹舒.pdf

基金项目：国家自然科学基金项目（）；安徽省自然科学基金项目（）；分子肿瘤学国家重点实验室开放课题（）；安徽省高校学科（专业）拔尖人才项目学术资助（）；安徽省质量工程项目示范基层教学组织（中医教研室）（）通讯作者：吴志浩【综述】在癌细胞中作用的研究进展黄禹舒，陈仁杰，曹玉祥，王晓戎，吴志浩，（皖南医学院肿瘤微环境研究室，安徽 芜湖；皖南医学院检验学院；安徽中医药高等专科学校；皖南医学院医学生物学教研室）摘 要 代谢重编程是促进肿瘤进展的重要因素之一。多项研究表明，对于代谢重编程的重要靶点进行干预，可以抑制肿瘤进展和预后。相比糖代谢在肿瘤中的重编程现象，脂肪酸代谢在肿瘤中的重编程现象目前少有报道。肉碱棕榈酰转移酶家族（，）通过介导长链脂肪酸（，）穿过线粒体双层膜，进行 氧化为细胞提供能量，因此它们是脂肪酸分解代谢的“守门员”。其中肉碱棕榈酰转移酶（，）是该家族中最近发现的成员，在脑组织与肿瘤中特异性表达，因此在肿瘤研究领域也备受关注。目前研究揭示 影响肿瘤的发生和发展，在低糖、低氧、衰老等代谢应激状态下表现出对癌细胞的保护作用。文章主要通过描述 的分子结构与生物学功能以及在癌细胞中的作用及上游调控机制，探讨其作为抗癌细胞药物新靶点的研究前景。关键词 肉碱棕榈酰转移酶；肿瘤；代谢重编程：，（，；，；，）肿瘤已成为目前人类死亡的主要原因之一。由于肿瘤对各种不良因素的适应性强导致其极强的生存能力和极低的治愈率，其中代谢适应似乎成为多数癌细胞应对不良因素的主要策略，并且已被公认为癌症发生的标志之一。脂肪酸分解代谢是细胞能量的主要来源。由于多数癌细胞处在一个较低葡萄糖含量的环境中，脂肪酸氧化分解（，）所提供的腺嘌呤核苷三磷酸（，）、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（，）、黄素腺嘌呤二核苷酸递氢体（，）等，都可以成为癌细胞生存的能量体系。作为 限速酶，肉碱棕榈酰转移酶（）是该家族最后被发现的成员，因其调控 作用与其他成员接近，而且只在脑组织及肿瘤组织中表达，所以 很可能成为突破癌细胞代谢适应性的关键靶点。年第 卷第 期 .的分子结构与生物学功能 的分子结构 基因位于人类基因组中 位置，是全长为 个碱基的正向链。蛋白全长 个氨基酸，分子量。蛋白有 个短 端结构域和 个长 端结构域，由 个跨膜结构域和 个短连接环分开。端结构域包括催化核心和与丙二酰辅酶 结合位点，端结构域的构象决定丙二酰辅酶 是否能 结 合 到 的 端 并 发 挥 抑 制 效 应。、的 端可移动，并在（丙二酰辅酶 敏感）和（丙二酰辅酶 不敏感）构象之间切换，唯有 的 端结构域始终处于 构象中。对 蛋白质序列进行比对分析，发现前 个氨基酸产生的 端结构域和两个间断跨膜结构域并不符合线粒体定位的结构形式。又有研究者利用荧光共定位技术，检测出 蛋白信号无法与线粒体定位信号重叠，反而能够与内质网上的绿色荧光蛋白（，）荧光信号相重合，说明 并非定位于线粒体而是定位于内质网的事实，间接反映出 与同家族的其他成员可能存在不同的生物学功能。的生物学功能 的催化活性 为确定 的催化活性，有学者利用缺乏内源性 活性的毕赤酵母菌构建 酶活性检测系统，明确指出 具有肉碱和脂肪酰基辅酶 结合并催化为脂酰肉碱和 辅 酶 的 功 能。但 等指 出，与 其他成员相比，的催化活性极低，其通过在 细胞中过表达 种 亚型，并获得按 表达水平归一化的活性值，发现 的催化活性只有 特异活性的 和 特异活性的 。综上所述，虽有催化生成肉碱脂酰辅酶 的功能，但活性极低，几乎无法直接促进脂肪酸氧化分解代谢。对长链脂肪酸氧化的调节功能尽管 的催化活性极低，但仍有学者在肿瘤细胞中检测出其促进 的能力。对使用 转染的 和 细胞中，分离的微粒体级分中的 代谢酶活性与使用空 载体转染的级分中的 代谢酶活性进行对比，发现 的催化活性没有得到提升，相反微粒体中残余的 活性有较高提升，并发现丙二酰辅酶 对 的抑制明显降低。这表明 本身的催化活性对 贡献十分有限，而通过其与丙二酰辅酶 敏感的结合特性，间接提高 家族其他成员的活性，从而间接为 提供助力。在肿瘤中的作用 肿瘤细胞所需物质和能量都要高于其他组织，为适应高速增殖与分裂的代谢需求，肿瘤细胞出现了代谢重编程现象。目前最为常见的代谢重编程为 效应。肿瘤细胞中的脂质代谢过程也备受关注，成为除 效应之外的重要代谢重编程之一。某些肿瘤细胞在代谢应激状态下，为了维持细胞能量稳态，表现出更高的脂肪酸氧化分解（）。事实上，部分肿瘤细胞表现出对 的依赖性，主要体现在对 的终产物 和中间产物乙酰辅酶 及 等，为肿瘤能量稳定与代谢需求提供前提。作为近期发现的 家族成员，又是脂肪酸分解代谢的关键调控分子，其与肿瘤之间的关联性也非常值得进一步探究。促进肿瘤细胞增殖的作用 作为 的开关蛋白，调节的脂肪酸分解代谢不仅为肿瘤细胞增殖分裂提供必要的能量，而且也能大量提供、等合成底物以及一定水平可作为促进物质合成信号分子的，这些都是满足肿瘤细胞高能量高物质需求的必要条件。等同样发现，在脑组织相关肿瘤中（如脑胶质神经纤维瘤）普遍拥有较高水平的 表达现象。另外，在 乳腺癌细胞中，过表达 可以使乳腺癌细胞抵抗低氧和葡萄糖饥饿等应激状态的能力增强，并增加乳腺癌细胞的脂肪酸氧化（）与 产量，说明 可能是肿瘤细胞 和响应代谢应激中的关键分子。近期，等在胃癌中发现，的高表 年第 卷第 期 .达与 患者的 年总生存期（，）和无病生存率（，）负相关。进一步的功能研究表明，胃癌细胞缺氧产生的 可以上调 细胞中 的表达，从而促进增殖作用。以上所有证据说明，在肿瘤的增殖过程中发挥重要的调控作用，但 调控增殖的具体机制目前仍有待于研究。在肿瘤中抗衰老的作用衰老（来自拉丁语“”，意思是变老）是一种不可逆转的长期细胞周期停滞形式，由过度的细胞内或细胞外压力或损伤引起。正常细胞衰老多是为了避免应激源活动后的恶性转化。然而，随着慢性刺激持续发生，衰老细胞发生某些突变后，在功能和代谢上变得活跃，例如蛋白质降解途径的变化、线粒体代谢增强、能量产生等，从而转变为耐衰老的肿瘤细胞。理论上，肿瘤中高表达的 所介导的 可以为肿瘤提供抵抗损伤所需的能量和物质基础，因此 在肿瘤衰老调节中的作用极具研究价值。等在衰老的 细胞中观察到，异常的线粒体功能导致代谢应激下细胞存活率降低，并且 的蛋白水平和 水平在衰老细胞中均降低。敲除 细胞中的，则会导致线粒体功能障碍，进而导致生长抑制和细胞衰老。另外，等发现细胞脂质蓄积是诱导细胞衰老的关键。利用油红 染色和尼罗红荧光表明，功能获得后，脂质积累显著减少。脂质组学进一步分析表明，功能获得后，减少脂质积累并逆转成纤维细胞 中脂质的异常代谢重编程。总之，可以分别通过减少细胞脂质异常蓄积和调控细胞线粒体功能的方式干扰细胞衰老进程，从而使正常细胞恶化成肿瘤细胞获得更有利的条件。在肿瘤耐药中的作用目前临床抗肿瘤方法很多，其中手术治疗辅助化疗的方式最为广泛。随着研究的不断深入，研究者们发现肿瘤对化疗药物耐受的情况越来越多。因此，研究肿瘤耐药机制，进而通过打破肿瘤细胞维持耐药的机制平衡，发挥更为敏感的抗肿瘤效果，是目前急需解决的抗肿瘤难题之一。理论上，可以在药物应激状态下调控细胞线粒体代谢，从而为肿瘤提供多种耐药的可能性。等发现，低表达 的肿瘤比高表达 的肿瘤对西罗莫司更敏感，利用 干扰西罗莫司耐药细胞系 细胞 的表达，使细胞对西罗莫司的敏感性显著增加。结果表明 在西罗莫司耐药中发挥重要作用，但其具体作用机制尚不清楚。另外，等在肺腺癌 细胞中利用 抑制剂 与紫杉醇共同处理普通 细胞及紫杉醇耐药的 细胞，发现在普通 细胞中未显示出协同效应，但提高了紫杉醇耐药 细胞对紫杉醇的敏感性。总之，结果表明 在多种抗肿瘤药物的耐药中发挥一定作用，其具体作用机制目前尚未见报道，对其特异性抑制可能成为提高化疗药物敏感性的重要分子靶点。在肿瘤中的上游调控机制 有研究表明，使用电子传递链抑制剂二甲双胍处理的肿瘤细胞，可以观察到 表达量随 比值增加而增加，这可能与 依赖的蛋白激酶 （），激活的直接或间接影响等因素有关。在葡萄糖剥夺下，也可能以 依赖性方式激活 表达。进一步研究发现，转录因子 可以通过 第 个内含子中存在的 共有基序在体外和体内直接激活 转录。因 在肿瘤细胞中常常处于失活状态，等又提出，抑制 的 上 游 开 放 读 码 框（，），导致 表达增加。近期研究还发现，在 乳腺癌细胞系中，表达激活可能是由活化的 的间接作用诱导而成。该研究利用糖酵解抑制剂 脱氧葡萄糖（）降低三磷腺苷（，）水平，提高 比值，从而诱导 活化的方式，检测到 表达量由此增 年第 卷第 期 .高，并促进 细胞中细胞内 恢复。进一步研究其机制发现，通过激活刺激环磷酸腺苷（，）反应元件结合蛋白（，）磷酸化和活性，并促进细胞核过氧化物酶体增殖物激活受体 辅激活因子 （，）和雌激素相关受体（，）蛋白表达，导致线粒体增强与 相关基因的产物发生和表达，并且增加 表达，说明 是 通路的下游 靶 标。尽 管 表 达 增 加 主 要 取 决 于 活性，但其他研究较少的机制也不能忽视，有待进一步探究。总结与展望 随着对肿瘤特性的不断研究，肿瘤治疗前景比较乐观，但是肿瘤对药物的抵抗，特别是靶向药物的耐药性问题也不容忽视。由于 是 家族中可以接受细胞应激信号的能量平衡装置，在肿瘤的发生发展中起到重要作用，并且在外周肿瘤中特异性表达，所以拥有作为肿瘤治疗潜在靶点的优势。多数定位于内质网，且能与多种蛋白之间发生相互作用，例如 ，在内质网的形成和稳定、神经元的轴突功能中起重要作用。总而言之，对 的生物学功能进一步发掘，可以为其在肿瘤发生发展中的详细机制提供理论支持，从而为研制选择性抑制药物提供更多可能。参考文献 ，：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，年第 卷第 期 .，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：）（上接第 页）张奕翠，陈康，龙威，等 老年营养风险指数用于脓毒症病人预后评估 实用老年医学，（）：宋春洋，祝淑钗，高丝娜，等 老年营养风险指数与接受根治性放化疗的老年食管癌患者的预后关系研究 中华放射医学与防护杂志，（）：张慧，张照如，李家斌 细菌性肝脓肿合并糖尿病患者的临床特点 中华传染病杂志，（）：，（）：丁蕊，王琦，刘丽改，等 人类免疫缺陷病毒感染对肝脓肿预后的预测价值分析 肝脏，（）：，（）：（收稿日期：）年第 卷第 期 .