阿尔茨海默病药物治疗的研究进展_金洪.pdf

2023 年 2 月国际神经病学神经外科学杂志Vol.50 No.1第 50 卷 第 1 期Journal of International Neurology and NeurosurgeryFeb.2023阿尔茨海默病药物治疗的研究进展金洪1,2，彭永1,2，饶桂兰1,2，何顺清1,2，唐艳丹1,21.湖南中医药大学，湖南 长沙 4102082.湖南中医药大学附属省直中医医院神经内科，湖南 株洲 412000摘要：阿尔茨海默病（AD）是65岁及以上老年人最常见的慢性神经退行性疾病，发病率随年龄增长而上升。AD患者主要表现为失语、失认等认知功能障碍及行为异常等精神症状，给患者家庭带来极大的心理和经济负担。AD累及多个系统，病因复杂，病理机制尚不完全明确，且目前尚无治疗AD的特效药，只能延缓其病情进展。通过检索国内外文献，可以发现AD的病理生理学基础主要是淀粉样蛋白（A）异常沉积、tau蛋白的异常磷酸化、乙酰胆碱含量活性降低、谷氨酸毒性反应、自噬作用、炎症反应及一些血管性疾病等。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床的5种药物为他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏（乙酰胆碱酯酶抑制剂）、美金刚（-甲基-天冬氨酸受体拮抗剂）。该文对这5种药物的作用机理、适应证、临床用药方式、不良反应进行了简要的描述。另外，该文重点介绍了一些进入临床试验的新药，这些药物针对的是A沉积过多和tau蛋白异常磷酸化这一病理变化，其主要机制是以减少A的生成、防止其沉积、加速清除及稳定微管、防止tau聚集和加速tau清除。但大多治疗药物研究试验并不理想，因临床不良反应过多或疗效不佳而终止试验，如LY2811376、verubecestat等；还有一些药物尚在二期或三期试验中，如azeliragon、gosuranemab等。该文旨在通过文献综述，梳理AD发生发展中可能的病理生理学机制，目前已有的临床治疗药物，正在研发药物所遇到的瓶颈，以及未来药物研发可能的作用靶点和治疗策略，以期为今后AD的药物治疗提供新思路、新方法。国际神经病学神经外科学杂志,2023,50(1):8792关键词：阿尔茨海默病；药物治疗；研究进展中图分类号：R741 DOI:10.16636/ki.jinn.1673-2642.2023.01.017Research advances in pharmacotherapy for Alzheimers diseaseJIN Hong1,2，PENG Yong1,2，RAO Guilan1,2，HE Shunqing1,2，TANG Yandan1,21.Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan，410208，China2.Department of Neurology，Affiliated Hunan Provincial Chinese Medical Hospital，Hunan University of Chinese Medicine，Zhuzhou，Hunan 412000，ChinaCorresponding author：PENG Yong，Email：Abstract：Alzheimers disease（AD）is the most common chronic neurodegenerative disease in the elderly aged 65 years，and its incidence rate increases with age.The main manifestations of the patients with AD included cognitive impair-ment such as aphasia and agnosia and mental symptoms such as behavioral abnormalities.AD often involves multiple sys-tems and has complex etiologies and unclear pathological mechanisms，and at present，there are still no specific drugs for the treatment of AD，which can only delay the progression of the disease.An analysis of related articles shows that the physi-ological and pathological bases of AD include various factors such as abnormal deposition of-amyloid（A），abnormal phosphorylation of tau protein，decreased content and activity of acetylcholine，glutamate toxicity，autophagy，inflammato-ry response，and some vascular diseases.Up to now，five drugs have been approved by the US Food and Drug Administra-综述 基金项目：湖南省中医药管理局重点课题（201915）；湖南省自然科学基金（2018JJ6043）；湖南省卫计委课题（B20180815）；株洲市科技局课题（2021-009）；湖南中医药高等专科学校附属第一医院优秀科研创新团队（B2021-003）。收稿日期：2022-07-10；修回日期：2022-12-21作者简介：金洪（1998），女，在读硕士，从事神经系统疾病研究，Email：。通信作者：彭永（1970），男，硕士研究生导师，副主任医师，从事神经系统疾病研究，Email：。电子、语音版87http:/2023，50（1）金洪，等：阿尔茨海默病药物治疗的研究进展tion for clinical application，among which tacrine，donepezil，rivastigmine，and galantamine are acetylcholinesterase inhib-itors and memantine is an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist，and this article briefly describes these five drugs in terms of mechanism of action，indication，method of administration，and adverse reactions.Moreover，this article focuses on some new drugs under clinical trials which target the pathological changes of excessive deposition of A and abnormal phosphorylation of tau protein，and the main mechanism of such drugs is to reduce the production of A，prevent the deposi-tion of A，accelerate the clearance of A，stabilize microtubules，prevent tau aggregation，and accelerate the clearance of tau protein.However，most therapeutic drugs have failed to achieve a satisfactory effect in clinic trials，and clinical trials are terminated due to excessive adverse effects or poor efficacy，such as LY2811376 and verubecestat；some drugs are still being evaluated in phase II or III trials，such as azeliragon and gosuranemab.Through this literature review，this article aims to identify the possible pathophysiological mechanisms in the development and progression of AD，summarize current-ly available therapeutic drugs，describe the bottlenecks encountered in the development of drugs，and propose possible ac-tion targets and therapeutic strategies for drug research and development in the future，in order to provide new ideas and new methods for future pharmacotherapy for AD.Journal of International Neurology and Neurosurgery,2023,50(1):87-92Keywords：Alzheimer s disease；pharmacotherapy；research advance近年来人口老龄化不断发展，老年人的身体健康广受关注，阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是65岁及以上老年人的第5大死因，随着年龄的增长其发病率不断增高。该病是一种起病隐匿，病因不明的慢性进展性疾病，以病程较长，患者失语、失认等认知能力低下和幻觉、妄想、行为异常等神经精神症状为主要特征，会使老年人的生活质量大大降低1。截至2021年，我国的AD患者已经超过1 000万人，成为全球范围内AD患者数量最多的国家2。该病病因复杂、发病机制尚不明确，有淀粉样蛋白（amyloid protein，A）异常沉积、tau蛋白的异常磷酸化、神经系统炎症等假说。目前，还没有药物能够阻断其病情进展，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Admin-istration，FDA）批准了可用于临床治疗的药物有他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚等5种，但这些药物只能控制症状和延缓其发作，而不能治愈该病。目前还有一些处于临床试验的药物，但是大多因疗效不佳或不良反应大而终止试验。本文综合了相关文献，从其生理病理学基础出发，对现有AD治疗药物及临床试验的药物进行综述，并对未来药物研发进行展望。1AD的生理病理学基础（图1）1.1A沉积A是诊断AD的重要标志物。A斑块由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）通过、和分泌酶水解形成的多肽组成，APP一部分的 位点（BACE1）能产生C99，从而A被淀粉酶切割形成A140及A42。A140及A42具有神经毒性，会逐渐沉积在嗅皮质、海马体以及皮质的其他区域，形成老年斑，使突触功能出现障碍，进而造成神经元的死亡3。1.2tau蛋白的异常磷酸化tau蛋白是一种可溶性的微管相关蛋白，与其他微管蛋白相结合形成微管，参与协作多种细胞的功能。正常情况下，tau蛋白的磷酸化是防止神经细胞外部淀粉样蛋白沉积的保护机制。病理状