2022年度肾细胞癌基础研究及临床诊疗新进展_田熙.pdf

191欢迎关注本刊公众号中国癌症杂志2023年第33卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2023 Vol.33 No.3专家述评2022年度肾细胞癌基础研究及临床诊疗新进展田 熙，徐文浩，朱殊璇，艾合太木江安外尔，宿佳琦，叶世琪，瞿元元，施国海，张海梁，叶定伟复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032摘要 肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系统三大肿瘤之一，随着生活方式的改变以及肥胖、高血压等系统疾病的增多，中国的RCC发病率也呈逐年上升趋势。RCC起病隐匿，大多数RCC患者是通过影像学检查偶然发现的，不少患者确诊时已是晚期。虽然靶向治疗和免疫治疗的出现显著延长了晚期RCC患者的生存时间，但RCC病理学类型众多，基金项目：国家自然科学基金（82172817）；上海市“科技创新行动计划”医学创新研究专项（22Y11905100）；上海市“科技创新行动计划”启明星项目（A类）（23QA1408900）。第一作者：田熙（ORCID:0000-0003-1965-0647），博士在读。通信作者：叶定伟（ORCID:0000-0002-0836-391X），博士，主任医师，复旦大学附属肿瘤医院党委副书记、泌尿外科学科带头人，E-mail:。叶定伟，教授，复旦大学附属肿瘤医院党委副书记，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科学科带头人、泌尿肿瘤多学科团队首席专家，上海市泌尿肿瘤研究所所长，复旦大学前列腺肿瘤研究所所长。担任中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会主任委员，中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会主任委员，中国初级卫生保健基金会泌尿外科专业委员会主任委员，中国抗癌协会泌尿系统肿瘤专业委员会前任主任委员，中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组副组长兼中国前列腺癌研究协作组主任委员，中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会肾癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会副主任委员，上海市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员，美国国立综合癌症网络肾癌诊治指南中国版编写组副组长，美国国立综合癌症网络前列腺癌、肾癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员，晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员，亚太前列腺癌学会候任主任委员，亚太冷冻外科学会副会长。Asian Journal of Andrology副主编，Prostate Cancer and Prostatic Disease、British Journal of Urology International编委。擅长泌尿男生殖系统肿瘤的手术和综合治疗，每年主刀根治手术近千台。主持国家级、省部级科研基金60余项。以第一作者或通信作者发表论文676篇，其中在SCI收录期刊上发表402篇，包括Nature Genetics、Journal of Clinical Oncology、European Urology、Clinical Cancer Research、Cell Research等。主编、主译专著9本，发明和实用新型专利32项。牵头国际、国内多中心临床试验和研究84项。以第一完成人获上海市科技进步奖一等奖2项，教育部科技成果一等奖、二等奖各1项，上海市医学科技奖一等奖1项，中华医学科技奖二等奖和中国抗癌协会科技奖二等奖各1项，以第三完成人获国家科技进步一等奖1项。此外，还获得吴阶平泌尿外科医学奖、药明康德生命化学研究奖。获国家卫生健康委员会有突出贡献中青年专家、上海工匠、全国卫生计生系统先进工作者、上海市领军人才、上海市医学领军人才、上海市优秀学科带头人等荣誉称号，享受国务院政府特殊津贴。192田 熙，等 2022年度肾细胞癌基础研究及临床诊疗新进展许多RCC患者仍难以从系统性治疗中获益。大量基础和临床研究致力于探索新的靶点及治疗药物，以进一步改善患者的预后。本文总结2022年度RCC研究和诊疗新进展，旨在为临床诊治提供新思路。关键词 肾细胞癌；免疫治疗；靶向治疗；基础研究；临床研究中图分类号：R737.11 文献标志码：ADOI:10.19401/ki.1007-3639.2023.03.001Advances in the research,diagnosis and treatment of renal cell carcinoma in 2022 TIAN Xi,XU Wenhao,ZHU Shuxuan,AIHETAIMUJIANGAnwaier,SU Jiaqi,YE Shiqi,QU Yuanyuan,SHI Guohai,ZHANG Hailiang,YE Dingwei(Department of Urology,Fudan University Shanghai Cancer Center;Department of Oncology,Shanghai Medical College,Fudan University,Shanghai 200032,China)Correspondence to:YE Dingwei,E-mail:.Abstract Renal cell carcinoma(RCC)is one of the three major urinary system tumors.With the changes of lifestyle and the rise of obesity,hypertension and other diseases,the incidence of RCC is increasing.The onset of RCC is hidden,and RCC has strong heterogeneity.Most RCC patients are found accidentally by imaging examination,so many patients were diagnosed in the advanced stage.Although the emergence of targeted therapy and immunotherapy has greatly prolonged the survival time of patients with advanced RCC,due to many pathological types of RCC,it is still difficult for many patients to benefit from the systematic treatment.Many basic and clinical studies are devoted to the development of new targets or drugs to prolong the survival time of patients.This article reviewed the advances in the research,diagnosis and treatment of RCC in 2022.Key words Renal cell carcinoma;Immunotherapy;Targeted therapy;Basic research;Clinical research2020年全球新发431 288例肾肿瘤 1，90%的肾肿瘤为肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）。在所有的RCC中，肾透明细胞癌（clear cell RCC，ccRCC）约占70%，乳头状RCC（papillary RCC，pRCC）占10%15%，肾嫌色细胞癌（chromophobe RCC，chRCC）约占5%2。RCC患者中，男性与女性比例约为1.51.0，患者年龄主要集中在60 70岁 3。从全球范围来看，北美洲和欧洲的RCC发病率和死亡率最高 4。近年来，随着生活方式的改变以及肥胖、高血压等系统疾病的增多，东亚地区的RCC发病率也呈逐年上升的趋势 4。本文主要对2022年度肾癌研究领域的重大进展进行综述。1 发病因素国际癌症研究机构已将吸烟列为肾肿瘤发生的中度致癌风险因素 5。研究 6表明，吸烟者发生肾肿瘤的风险比不吸烟者高出39%，吸烟与肾肿瘤发病风险之间的关系呈剂量依赖性趋势，与不吸烟者相比，戒烟者的发病风险仍然高出20%，每天吸烟超过30支的人风险急剧增加。吸烟诱发肾肿瘤的确切机制尚未完全阐明，目前认为多环芳烃、芳香族胺、杂环芳香族胺和n-亚硝胺具有潜在的致癌作用 7。全世界约20%肾肿瘤的发生归因于超重和肥胖，且主要与腹型肥胖有关，这种相关性呈线性特征，体重指数（body mass index，BMI）每增加1，肾肿瘤的发生风险就会增加4%8。尽管BMI超标与肾肿瘤的发生有关，但其与肾肿瘤患者生存率的关系尚不清楚。根据“肥胖悖论”，虽然被诊断为肾肿瘤的风险随着BMI的增加而增加，但BMI越高，肾肿瘤患者的特异性生存率也越高 9。因此，肥胖是肾肿瘤发生、发展的公认危险因素，但却与肾癌患者更长的生存期显著相关，而这背后的潜在机制仍需进一步探索。高血压可通过缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）失调、脂质过氧化和活性氧的形成增加肾肿瘤发生的风险 10。一项meta分析 11纳入了18项评估高血压患者肾肿瘤发病率的研究，其中包括10项纵向分析。在这10项研究中，有7项表明高血压的严重程度与肾肿瘤的发生、发展有关。有研究 12表明，血压每升高 10 mm Hg，肾肿瘤风险就会增加10%22%。饮酒是癌症的明确风险因素，世界卫生组织在30多年前便将乙醇视为致癌物。但与吸烟不同，前瞻性研究 13发现，轻度至中度饮酒以剂量效应的方式对肾肿瘤的发展具有保护作用。总193中国癌症杂志2023年第33卷第3期的来说，饮酒量达到15 g，与肾肿瘤的发展呈负相关，肿瘤风险可减少28%13。Bagnardi等 14的一项meta分析同样指出，肾肿瘤与饮酒之间呈显著负相关，但仍需进一步研究验证。2 基础研究进展2.1 ccRCC基础研究进展2.1.1 多组学研究进展2022年，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科团队利用多组学测序首次绘制了中国ccRCC的基因组-蛋白质组图谱 15。该研究发现中国人群中ccRCC突变率最高的基因是VHL和PBRM1，并揭示ccRCC具有广泛的代谢及免疫异质性。通过分子分层可将ccRCC分为GP1、GP2和GP3三种亚型，其中GP1表现为免疫浸润型，GP2为代谢重塑型，GP3为间质成分型。GP1亚型表现出最强的侵袭性，最容易发生转移，因此预后也最差。进一步研究发现，烟酰胺N-甲基转移酶可以增强DNA依赖蛋白激酶催化亚基的活性，并提高DNA修复效率，进而促进ccRCC的发生、发展。肿瘤异质性是近年来备受关注的话题，肿瘤间和肿瘤内的异质性均会导致不同的预后及不同的治疗响应。有研究 16对213例RCC患者的305例癌组织和166例癌旁正常组织进行了组织病理学、蛋白质组学和代谢组学的综合分析，对侵袭性组织病理学亚型进行了分子层面的探索，可能有助于确立新的治疗策略。高度瘤内异质性是ccRCC的标志性特点，反映了ccRCC的复杂演变轨迹，这种异质性将会影响临床预后。肿瘤的生物学行为取决于癌细胞的恶性特征及其与肿瘤微环境中多细胞间的相互作用。为了在更广泛的微环境中探索细胞间的相关性，维康桑格研究所 17利用单细胞转录组、空间转录组以及基于显微切割的全外显子测序技术探索了肾癌的瘤内异质性，发现CD8+T细胞克隆亚群具有决定性影响，肿瘤内的空间异质性不能很好地用体细胞异质性来解释。该研究定义了6个可以区分肿瘤细胞行为的保守驱动事件，并发现在肿瘤和正常组织交界处存在丰富的上皮-间充质转化驱动事件，且这种驱动事件与IL1B阳性的巨噬细胞共定位，可能作为潜在的治疗靶点。有研究 18使用基因表达反卷积分析，发现单个肾癌可以表现为各种病理学亚型