DEB-TACE联合仑伐替...可切除中晚期肝癌的临床研究_刘松.pdf

1562现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No12 21 陈静 超声实时剪切波弹性成像技术评估非酒精性脂肪性肝病患者应用阿托伐他汀钙的临床效果J 中国老年学杂志，2019，39(19):4737-4740 22 逄琪琪，王美荣，高倩，等 达格列净或吡格列酮联合二甲双胍治疗 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的疗效比较J 中国新药与临床杂志，2020，39(11):675-679 23 陈添玉，陈琪莹，闫晓娜，等 大剂量达格列净应用于 2 型糖尿病有效性与安全性的 Meta 分析J 药物流行病学杂志，2020，29(11):741-747 24 Persson F，ossing P，Vart P，et alEfficacy and Safety ofDapagliflozin by Baseline Glycemic Status:A Prespecified AnalysisFrom the DAPA-CKD TrialJ Diabetes Care，2021，44(8):1894-1897 25 刘倩，张雅静，姜春艳，等 匹伐他汀联合利拉鲁肽治疗 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的疗效J 中国临床药理学杂志，2022，38(14):1571-1574(收稿日期:2022-11-02)(本文编辑:郑浩轩)临床经验DEB-TACE 联合仑伐替尼治疗不可切除中晚期肝癌的临床研究刘松1，王倩2，乔元岗1，邱忠华1，张伟伟1【摘要】目的探讨载药微球经肝动脉化疗栓塞术(DEB-TACE)联合仑伐替尼治疗不可切除中晚期肝癌的可行性及安全性。方法分析 24 例接受 DEB-TACE 联合仑伐替尼、30 例单用 DEB-TACE 治疗的中晚期肝癌患者的临床资料。比较两组患者的临床疗效、手术前后的实验室指标、不良反应及预后情况。结果观察组患者客观缓解率、疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义(P 0.05)。观察组患者无进展时间(PFS)、总生存时间(OS)均优于对照组患者，差异均有统计学意义(P 0.05)。治疗后两组 TBiL、ALT 水平升高，而 ALB 下降(P 0.05)，但观察组治疗后 TBiL、ALT 低于对照组，而 ALB 水平较对照组高，差异有统计学意义(P 0.05)。两组都有栓塞综合征表现，观察组患者主要有高血压、疲乏、手足综合征表现。大多反应为 1 2 级反应，患者可耐受，对比无统计学差异(P 0.05)。结论在 DEB-TACE 基础上联合仑伐替尼治疗不可切除中晚期肝癌疗效显著，且联合治疗不增加严重不良反应，安全性高，值得推广。【关键词】原发性肝癌;经导管肝动脉化疗栓塞;载药微球;仑伐替尼中图分类号:753 7;575文献标志码:ADOI:10 3969/j issn 1672 2159 2022 12 015作者单位:1 272000 济宁医学院附属医院介入治疗科;2 272000 济宁医学院附属医院质量安全管理办公室通信作者:乔元岗，E-mail:qyg777777126 com基金项目:山东省自然科学基金资助项目(Z2020YQ59);中国博士后科学基金资助项目(2022M711322)原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC，简称肝癌)在恶性肿瘤中的死亡率高达第2 位1，因临床症状隐匿，大部分患者发现时已为中晚期，TACE)成为此类患者主要的治疗手段。传统的 TACE 术采用碘化油进行栓塞，即 cTACE。近年来随着新型栓塞材料载药微球的应用，DEB-TACE 已成为新的治疗手段。与 cTACE 相比，DEB-TACE 的 C 和 O 更高2，安全性也更好3。但是 TACE 术可导致肿瘤的局部微环境缺血、血氧而将上调血管内皮细胞生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)等诱发肿瘤新生血管的因子。仑伐替尼是新兴抑制肿瘤微环境血管的靶向药物，可添补TACE 的不足，目前被推荐为一线治疗肝癌的靶向药物4。本研究通过分析在 2020 年 1 月至 2021 年 12 月接受 DEB-TACE 及联合或不联合仑伐替尼治疗的 54 例不可切除中晚期肝癌患者的临床资料，对比观察疗效及安全性，为治疗晚期肝癌提供更优的方案。1资料与方法1 1一般资料收集 2020 年 1 月至 2021 年 12 月我科收治的肝癌进行DEB-TACE 联合或不联合仑伐替尼患者的临床资料。准入标准:影像学或病理学确诊为肝癌4;不可切除的中晚期肝癌;肝功能 Child-Pugh A/B;ECOG 评分 0 1 分。排除标准:肝功能 Child-Pugh C 级;合并感染、器官衰竭或其它部位恶性肿瘤患者;ECOG 评分 2 分;严重心肺肾等重要脏器功能不全患者。在符合纳入标准的 54 例患者中，30例患者接受了 DEB-TACE(对照组)，24 例患者接受了 DEB-现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No121563TACE 联合仑伐替尼(观察组)。其中对照组患者男 27 例，女3 例，平均年龄(51.3 12.7)岁;观察组患者男 22 例，女 2例，平均年龄(52.8 11.8)岁。两组患者的基线特征差异无统计学意义(P 0.05)(表 1)。表 1患者的基线资料类别观察组(n=24)对照组(n=30)P 值性别(男/女)22/227/3005年龄(岁)52 8 118513 1270 05Child-Pugh 分级(A/B)16/622/8005血清 AFP400/40020/425/50 05肿瘤直径(cm)526 1 425 35 1 390 051 2DEB-TACE 手术过程及术后处理德国西门子 DSA 血管造影机上进行，采用改良 Seldinge术穿刺股动脉，经导丝引入 5F H 导管选插肝总动脉、肠系膜上动脉，了解肝肿瘤的血供，灌注化疗药物奥沙利铂 150mg、替加氟 1.0 g;同轴 2.6F 微导管进一步超选择插管至肿瘤靶血管并造影证实明确供血动脉，在透视下缓慢灌注载药微球混悬液溶液(100 300 m/300 500 m CalliSpheres 微球加载表柔比星 60 mg)，避免栓塞剂返流，栓塞的终点是肿瘤异常染色消失。介入术后观察生命体征及栓塞综合征(肝区疼痛、发热、恶心、呕吐)等不良反应，及时记录，并给予补液、利尿、止吐、抑酸、镇痛等对症治疗。1 3联合仑伐替尼组DEB-TACE 治疗评估肝功能等指标，排除禁忌后口服甲磺酸仑伐替尼(日本卫材公司)，体重 60 kg 的患者，8 mg，qd;60 kg 的患者，12 mg，qd。1 4随访术后 1、3、6 个月来院复查，复查内容包括腹部增强 CT或增强磁共振，以后每隔 3 6 个月复查。并详细记录患者随访期间的不良反应及相关生化指标检查。1 5疗效评估依据改良实体瘤疗效(mECIST)评价标准:完全缓解(C):病灶动脉期强化消失;部分缓解(P):病灶动脉期的直径总和减少超过 30%;疾病进展(PD):病灶动脉期的直径总和增大不低于 20%或有新的病灶;疾病稳定(SD):处于 P 与 PD 两者之间。客观缓解率(O)为 C 与 P 的占比之和，疾病控制率(DC)为 C+P+SD 占比之和。无疾病进展(PFS)时间:开始治疗到肿瘤进展或失访或死亡的时间。生存期(OS):开始治疗到最后一次随访或死亡的时间。1 6安全性评价以根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE 5 0)将不良反应分为 1 至 5 级，比较两组患者仑伐替尼相关不良反应的发生情况，包括高血压、手足综合征等，同时记录栓塞综合征，及时处理并调整用药。1 7统计学方法采用 SPSS 22.0 统计软件进行数据分析。计数资料以%表示，组间比较采用2检验;计量资料以均数 标准差(珋x s)表示，组内比较采用配对 t 检验，组间比较采用两独立样本 t检验;采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存情况的比较采用 Log-rank 检验;P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2 1近期疗效观察 组 患 者 O、DC 分 别 为 54.17%(13/24)、79.17%(19/24)，相比于对照组的 36.67%(11/30)、63.33%(19/30)明显升高，差异均有统计学意义 P 0.05。(表 2)表 2两组治疗后临床疗效比较 n(%)组别nCPSDPDOaDCb观察组243(12 50)10(4167)6(25 00)5(2083)13(54 17)19(79 17)对照组302(6 67)9(30 00)8(26 67)11(36 67)11(36 67)19(63 33)注:a与对照组比较:2=4.597，P 0.05;b与对照组比较:2=4.231，P 0.05图 1随访病例术前强化 CT 肝内富血供巨块型肝癌;术中造影见肿瘤血供丰富，行 CalliSpheres载药微球栓塞;术后 3 个月腹部 MI 增强扫描 肿瘤大部分坏死，残留病灶强化;术后 6 个月腹部MI 增强扫描，肿瘤了明显缩小，无强化，评价 C1564现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No122 2两组肝功能变化情况两组治疗前的 TBIL、ALT、ALB 对比无统计学意义(P 0.05);相对于治疗前，两组患者 ALT、TBIL 水平均升高，ALB水平较前下降，差异有统计学意义(P 0.05);治疗后对比，观察组的 ALT、TBIL 水平更低，而 ALB 水平则高于对照组高，差异有统计学意义(P 0.05)。(表 3)2 3预后情况观察组的中位 PFS 为8.23 个月，95%CI(4.8 12.7);对照组的中位 PFS 为 4.07 个月，95%CI(2.8 5.3)，两组间比较，差异有统计学意义(2=9.473，P=0.003)。观察组的中位 OS 为 17.8 个月，95%CI(11.2 26.7);对照组的中位 OS为 9.93 个月，95%CI(7.1 11.6)，两组间比较，差异有统计学意义(2=6.864，P=0.009)。见图 2、图 3。表 3两组肝功能变化组别nTBIL(mol/L)ALT(U/L)ALB(g/L)观察组24治疗前2232 1893619 432360 551治疗后2601 336ab4014 386ab3325 383ab对照组30治疗前2141 2563730 3983630 643治疗后2723 175a4276 412a3115 266a注:a与本组治疗前比较:P 0.05;b与观察组比较:P 0.05图 2两组肝癌患者的 PFS 时间分析图 3两组肝癌患者的 OS 时间分析2 4不良反应随访截止时，两组都有栓塞综合征表现，观察组患者主要有高血压、疲乏、手足综合征。大多反应为 1 2 级反应，患者可耐受，对比无统计学差异(P 0.05)。(表 4)表 4两组治疗后不良反应比较 n(%)组别n高血压腹泻乏力手足综合征发热腹痛观察组245(20 83)1(417)2(833)3(12 5)6(2500)14(58 33)对照组302(6 67)0(0)1(333)0(0)11(36 67)19(63 33)3讨论原发性肝癌是我国的常见肿瘤，不足 30%的患者有手术根治切除的机会5。在我国，乙型肝炎病毒感染是肝癌的主要发 病 原 因6，且 我 国 肝 癌 患 者 的 5 年 生 存 率 仅