N-色胺基3-烯基异吲哚啉酮类衍生物的合成_刘敏.pdf

收稿日期:2022-04-01;修订日期:2022-06-01。基金项目:国家自然科学基金资助项目(21672208)。第一作者简介:刘敏(1994 )，女，汉族，四川广安人，博士研究生，主要从事不对称催化研究，E-mail:1349067008 qq com。通信联系人:张晓梅，研究员，博士生导师，E-mail:xmzhang cioc ac cn。合成化学，2023，31(3)，230 237Chin J Syn Chem 2023，31(3)，230 237http/hchxcioc com研究简报N-色胺基 3-烯基异吲哚啉酮类衍生物的合成刘敏1，3，李文哲1，3，严映坤1，3，曹镰义1，3，李敏1，3，黄敏1，3，张晓梅1，2*(1 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都610041;2 西华大学 理学院，四川 成都610039;3 中国科学院大学，北京100049)摘要:异吲哚啉-1-酮由于具有特定的含氮结构骨架，因此在许多天然产物、医药以及具有生物活性的分子中被广泛研究。本文以邻羧基苯乙酮和色胺为起始原料，在对甲苯磺酸催化作用下，经历两步脱水环化得到了 N-色胺 3-烯基异吲哚啉酮类的化合物。反应操作简单，以中等及以上的收率(57%78%)得到最终的目标产物，所有产物结构由1H NM，13C NM 和 H-MS(ESI)确证。关键词:邻羧基苯乙酮;色胺;异吲哚啉酮;对甲苯磺酸;环化中图分类号:O625 6文献标志码:ADOI:10 15952/j cnki cjsc 1005-1511 22047Synthesis of N-tryptamine 3-enyl isoindolinone derivativesLIU Min1，3，LI Wenzhe1，3，YAN Yingkun1，3，CAO Lianyi1，3，LI Min1，3，HUANG Min1，3，ZHANG Xiaomei1，2*(1 Chengdu Institute of Organic Chemistry，Chinese Academy of Sciences，Chengdu 610041，China;2 Department of Chemistry，Xihua University，Chengdu 610039，China;3 University of Chinese Academy of Sciences，Beijing 100049，China)Abstract:Isoindoline 1-one has been widely studied in many natural products，pharmaceuticals，andbiologically active molecules due to its specific nitrogen containing structural framework Using o-car-boxyacetophenone and tryptamine as starting materials，N-tryptamine 3-alkenylisoindolinone skeletoncompound was obtained through two-step dehydration and cyclization under the catalysis of p-toluene-sulfonic acid The operation was simple，and the final target product was obtained in excellent yield(57%81%)The structure of all products were confirmed by1H NM，13C NM and H-MS(ESI)Keywords:o-carboxyacetophenone;tryptamine;isoiondolin-ones;p-toluenesulfonic acid;cyclization异吲哚啉-1-酮作为一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于许多天然产物、医药以及具有生物活性的分子中，许多生物碱都含有这种基本的结构骨架1 11。如图 1 所示:AKS 186()是一类典型的血管收缩抑制剂2 3，Fumaridine 是一类从蔬菜中提取分离的生物碱4，Indoprofen 是非甾体抗炎药中的有效成分5，hodamine 在医药行业被用作亚细胞成像10。除此之外，手性 3，3-二取 代 的 异 吲 哚 啉 酮 的 也 是 当 前 的 研 究 热点10 11，如化合物 A 是一类重要的血清素受体调节剂10，S 构型衍生的色胺醇衍生物 B 被证明是一种新型重要的具有抗疟活性药物的前体化合物11。图 1含异吲哚啉酮骨架化合物Figure 1Isoindolinone skeleton compounds图 2N-色胺 3-烯基异吲哚啉酮类衍生物的制备Figure 2Preparation of N-tryptamine 3-enyl isoindolinone derivatives由于异吲哚啉-1-酮类化合物及其衍生物具有重要且广泛的生物活性，其合成方法得到了化学工作者的关注和研究。近年来，许多文献报道了关于异吲哚啉-1-酮类化合物的合成及其参与的反应，包括邻羧基苯甲醛与胺的内酰胺环化反应12 14、邻烯基(或邻炔基)苯甲酰胺的环化反应16 17 和过渡金属催化的碳氢活化反应18 20，但这些类型的反应通常存在收率低、反应条件苛刻和需要使用贵金属等缺点。本文在已有的合成路线基础上，设计开发了新的合成路线，如图 2 所示。以廉价易得的原料通过脱水和环化两步反应最终得到新型 N-色胺3-烯基异吲哚啉酮骨架的化合物，该合成路线所涉及的原料廉价易得，合成方法简单便捷，副反应少，为合成新型 N-色胺 3-烯基异吲哚啉酮类衍生物提供了新的简单高效的方法。1实验部分1 1仪器与试剂Bruker Avance-300 型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS 为内标);Bruker FT-MS 型高分辨质谱仪;Bchi B-545 型熔点仪。原料 1 和原料 2 商业购买，所用试剂均为分析纯。132第 3 期刘敏等:N-色胺基 3-烯基异吲哚啉酮类衍生物的合成1 2合成化合物 3 的合成通法:在圆底烧瓶中依次加入邻羧基苯乙酮 1(0 10 mmol，1 0 eq)，色胺 2(0 15 mmol，1 5 eq)，对甲苯磺酸(0 01 mmol，01 eq)，在甲苯溶剂中于 100 下回流反应直至TLC 监测反应结束。反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，浓缩后将残余物用柱层析分离(石油醚 乙酸乙酯=10 1，V V;石油醚 二氯甲烷 乙酸乙酯=1 2 1，V V)，得到最终产物 3a 3s。2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-亚甲基异吲哚-1-酮(3a):白 色 固 体，收 率 78%，m p151 8 157 2;1H NM(300 MHz，CDCl3):8.38(s，1H)，7.86(d，J=7.4 Hz，1H)，7.79 7.64(m，2H)，7.58(t，J=7.4 Hz，1H)，7.50(t，J=7.3 Hz，1H)，7.38(d，J=7.8 Hz，1H)，7.30 7.10(m，2H)，7.06(s，1H)，5.22(d，J=2.0 Hz，1H)，4.92(d，J=1.9 Hz，1H)，4.11(t，J=7.8 Hz，2H)，3.00(t，J=7.8 Hz，2H);13C NM(75 MHz，CDCl3):167.09，141.69，136.30，136.24，131.78，129.38，127.32，122.92，122.12，121.93，119.80，119.31，118.51，112.48，111.26，88.83，40.11，24.18;H-MS(ESI)m/z:Calcd forC19H16N2OH+M+H+289.1335，found289.1332。2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-4-氟-3-亚甲基异吲哚-1-酮(3b):黄色固体，收率 75%，m p144 2 146 8;1H NM(300 MHz，CDCl3):8.26(s，1H)，7.68(dd，J=13.7 Hz，7.6 Hz，2H)，7.46(td，J=7.8 Hz，4.5 Hz，1H)，7.37(d，J=7.7 Hz，1H)，7.32 7.21(m，2H)，7.19 7.12(m，1H)，7.07(d，J=2.2 Hz，1H)，5.48(d，J=2.0 Hz，1H)，5.10(d，J=1.8 Hz，1H)，4.24 3.93(m，2H)，3.16(t，J=7.8 Hz，2H);13C NM(75 MHz，CDCl3):166.02，157.7(d，J=254.3 Hz)，138.52(d，J=3.6Hz)，136.26，132.44，130.84(d，J=7.0 Hz)，127.31，122.10，122.03，119.42，119.12，119.08，119.06(d，J=20.0 Hz)，118.50，112.42，111.25，94.61(d，J=7.5 Hz)，40.03，24.11;H-MS(ESI)m/z:CalcdforC19H15FN2OH+M+H+307.1241，found307.1239。2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-5-氟-3-亚甲基异吲哚-1-酮(3c):黄色固体，收率 76%，m p131 2 134 7;1H NM(300 MHz，CDCl3):8.19(s，1H)，7.81(dd，J=8.3 Hz，4.9 Hz，1H)，7.69(d，J=7.8 Hz，1H)，7.43 7.29(m，2H)，7.26 7.11(m，3H)，7.07(d，J=2.0 Hz，1H)，5.16(d，J=2.5 Hz，1H)，4.91(d，J=2.5Hz，1H)，4.08(t，J=7.8 Hz，2H)，3.00(t，J=7.8 Hz，2H);13C NM(75 MHz，CDCl3):166.13，165.46(d，J=249.8 Hz)，141.00(d，J=3.1 Hz)，136.25，127.35，125.50，125.48，125.10(d，J=9.8Hz)，122.07，119.44，118.52，117.25，116.94，112.55，111.24，107.13(d，J=24.0 Hz)，89.72，40.31，24.14;H-MS(ESI)m/z:Calcd for C19H15FN2OH+M+H+307.1241，found 307.1242。2-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-6-氟-3-亚甲基异吲哚-1-酮(3d):黄色固体，收率 72%，m p150 1 152 4;1H NM(300 MHz，CDCl3):8.15(s，1H)，7.74 7.59(m，2H)，7.50(dd，J=7.4 Hz，2.1 Hz，1H)，7.37(d，J=7.9 Hz，1H)，7.33 7.10(m，3H)，7.07(d，J=1.1 Hz，1H)，5.15(d，J=2.2 Hz，1H)，4.89(d，J=2.2Hz，1H)，4.09(t，J=7.8 Hz，2H)，3.00(t，J=7.8 Hz，2H);13C NM(75 MHz，CDCl3):165.86，163.65(d，J=248.3 Hz)，140.97，136.24，131.47(d，J=9.0Hz)，127.34，122.08，121.72，121.61，119.53，119.45，119.21，118.52，112.55，111.23，109.80(d，J=23.8 Hz)，88.98，40.36，24.19;H-MS(ESI)m/z:CalcdforC19H15FN2OH+M+