DNA-PKcs抑制剂在胶...母细胞瘤治疗中的作用与前景_方翔.pdf

2023 年 2 月Vol.50 No.1第 50 卷 第 1 期Feb.2023国际神经病学神经外科学杂志Journal of International Neurology and NeurosurgeryDNA-PKcs抑制剂在胶质母细胞瘤治疗中的作用与前景方翔1，田国鹏1，白升伟1，罗玉松1，潘亚文1,2,31.兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 7300302.兰州大学第二医院神经外科，甘肃 兰州 7300303.兰州大学第二医院神经病学研究所，甘肃 兰州 730030摘要：胶质母细胞瘤是人类中枢神经系统肿瘤中恶性程度最高、预后最差的一类肿瘤，尽管目前对于胶质母细胞瘤可采取手术、辅助放射、化学药物等治疗方式，其预后仍然较差。新的起源学说认为胶质母细胞瘤中的胶质瘤干细胞可能起源于脑室下区，并且与该区的神经干细胞相关。而这种具有干细胞特性的肿瘤细胞与其他干细胞一样，拥有极强的DNA损伤修复能力，并且可以通过这种DNA损伤修复作用来增强肿瘤对于放射治疗的顽固抗性。该文探讨通过抑制DNA损伤修复的关键酶来拮抗胶质母细胞瘤的放疗抗性，提高患者预后的可能性。国际神经病学神经外科学杂志,2023,50(1):64-68关键词：胶质母细胞瘤；DNA依赖性蛋白激酶催化亚基抑制剂；胶质母细胞瘤干细胞；放疗抗性中图分类号：R739.41 DOI:10.16636/ki.jinn.1673-2642.2023.01.013Role and prospect of DNA-PKcs inhibitors in treatment of glioblastomaFANG Xiang1，TIAN Guopeng1，BAI Shengwei1，LUO Yusong1，PAN Yawen1,2,31.The Second Medical College of Lanzhou University，Lanzhou，Gansu 730030，China.2.Department of Neurosurgery，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou，Gansu 730030，China.3.Institute of Neurology，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou，Gansu 730030，China.Corresponding author：PAN Yawen，Email：panyawen666 Abstract：Glioblastoma（GBM）is a type of human central nervous system tumor with the highest degree of malignancy and the worst prognosis.Although GBM is currently treated with surgical treatment，adjuvant radiotherapy，and chemothera-py，it still has a poor prognosis.At present，the new theory of origin believes that glioma stem cells in GBM may originate from the subventricular zone and are associated with the neural stem cells in this zone.Such tumor cells with stemness，like other stem cells，have a strong ability for DNA damage repair and can thus enhance the resistance of tumor to radiotherapy.This article describes the strategies for GBM against radiotherapy through the ability of glioma stem cells for DNA damage repair and explores the possibility of antagonizing GBM radiotherapy resistance by inhibiting key enzymes for DNA damage repair，so as to improve patient prognosis.Journal of International Neurology and Neurosurgery,2023,50(1):64-68Keywords：glioblastoma；DNA-PKcs inhibitors；glioblastoma stem cells；radiotherapy resistance中枢神经系统肿瘤一般是指起源于中枢神经系统的、通常具有占位效应的一类肿瘤。美国中央脑肿瘤登记处（CBTRUS）统计，2014年2017年，所有种类的中枢神经系统肿瘤发病率约为 23.79/100 000人，约 29.7%的中枢神经系统肿瘤是恶性的，其中最常见的恶性中枢神经系统肿瘤是胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM），占所有肿瘤的14.5%，占恶性肿瘤的48.6%1。GBM主要由分化不良的细胞组成，其特征是肿瘤细胞快速增殖浸润和 综述 收稿日期：2022-08-19；修回日期：2023-01-10作者简介：方翔（1995），男，兰州大学第二临床医学院攻读硕士学位，主要从事神经外科学神经胶质瘤方向的研究。通信作者：潘亚文（1966），男，兰州大学第二医院副院长，主任医师，博士学位，主要从事神经外科学神经胶质瘤方向的研究。电子、语音版642023，50（1）方翔，等：DNA-PKcs抑制剂在胶质母细胞瘤治疗中的作用与前景http:/侵袭、肿瘤频繁复发和患者预后不良2。对于GBM，目前应用最广泛的治疗方式仍是多模式治疗，即尽可能最大范围的手术切除病灶，同期使用替莫唑胺化疗和放射治疗，但即使是经过多模式治疗，GBM患者的中位生存时间仅仅约为1年3。放射治疗是一种到目前为止被广泛用于早期肿瘤的局部控制及肿瘤转移阶段姑息的治疗方式，能够有效地杀伤肿瘤细胞，对于患者的治疗及预后起到积极作用。放射治疗也是GBM治疗的重要方式，然而在近十余年放疗技术的进步中，如超分割、加速分割、常规分割、立体定向放射外科等治疗方法并没有显著改善GBM患者的生存率4。近年来，越来越多的研究表明，胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cells，GSC）的存在似乎会增加GBM患者手术、化疗和放疗后复发的风险，这可能与GSC通过多种内在特征和适应性机制逃避治疗的影响有关5-6。因此，进一步了解GBM的发病机制，探究肿瘤的起源及发生发展的分子机制，寻找GBM难治性背后的原因，对于提高患者的预后及生活质量至关重要。1脑室下区、神经干细胞和胶质瘤干细胞的关系1.1胶质母细胞瘤的起源学说关于GBM的起源，传统理论认为GBM源于正常脑细胞DNA突变的不断积累，原癌基因表达、抑癌基因被抑制表达，产生不受控制的增殖以及一些选择性生长优势，从而导致肿瘤的形成7。而在过去的几十年中，越来越多的研究发现，在GBM细胞中有一小部分癌细胞具有一些干细胞特征，包括自我更新能力、增殖、多向潜能和迁移能力，结合近些年兴起的肿瘤干细胞学说，这一类细胞被称为GSC。一些学者认为，GBM很有可能起源于这些已经具有增殖能力的肿瘤干细胞，而GSC的干细胞特性也是GBM普遍预后不良的原因之一8-10。由此产生了GBM的新起源假说：胶质瘤干细胞起源假说。1.2脑室下区、神经干细胞和胶质瘤干细胞的关系临床上，GBM 患者预后通常较差，然而即便是在GBM中，接触脑室下区（subventricular zone，SVZ）的这一类GBM似乎拥有更强的抗药性、辐射抗性以及更高的复发率。2019年，Berendsen等11在回顾了53例GBM患者后提出，接触SVZ是胶质母细胞瘤的预后影响因素，即接触SVZ的GBM具有更多的肿瘤恶性行为、预后更差且极易复发。实际上，早在2007年，Lim等12也提出了类似的观点，并进一步提出GBM的恶性行为可能与SVZ神经干细胞最密切相关。SVZ具体位于侧脑室的边界，在室管膜和纹状体的实质之间，是成年啮齿动物大脑中包含神经干细胞（neural stem cells，NSC）并分化形成新的神经细胞的2个神经源性壁龛之一13。在早期的研究中，Alcan-tara Llaguno等14研究表明，GSC可能起源于SVZ的NSC，随后Lee等15在最近的文章中提供了该问题的分子遗传学证据，表明SVZ中的NSC可能是包含人类GBM驱动突变的起源细胞。这一重要发现无疑进一步明确了SVZ、NSC、GSC是相互联系、相互影响的。在近年来的研究中，Yamaki等16发现，干细胞标志物CD133在接触SVZ的GBM中更高，而其他两种SVZ相关标志物神经胶质细胞原纤维酸性蛋白（GFAP）、波形蛋白（vimentin）也展现出了类似的趋势。Wang等17也通过分析GSCs和NSCs在转录组学、代谢谱、肿瘤细胞的生物学行为和单细胞RNA测序分析等方面的相似性，证明了两者之间是存在内在相关性的。与此同时，在小鼠模型上进行的肿瘤发生实验也同样支持GBM样侵袭性肿瘤起源于SVZ的理论。Aguirre等18发现在小鼠中，SVZ细胞可以通过喙状迁移流迁移到许多其他区域，包括嗅球，海马体和纹状体等，且这些细胞相较其他NSC具有更多的迁移潜力。而在最近的研究中，Ripari等19在SVZ和肿瘤之间鉴定出大量的NSC，并提出NSC和GBM细胞之间存在双向串扰，这种行为会导致SVZ生物学以及GBM患者预后的变化。随后，Lee等20证实小鼠中NSC的癌驱动基因诱变会导致突变细胞从SVZ迁移到远处的大脑，并通过少突胶质细胞前体谱系的异常生长发展高级别胶质瘤。这些研究无疑进一步表明了 SVZ 中的 NSC 是产生GBM驱动突变的起源细胞2GSC与DNA损伤2.1干细胞与DNA损伤修复干细胞一般是指具有自我更新、静止、增殖扩张的能力，能够分化为特定细胞谱系的一类细胞。而正是因为它的这种自我更新、增殖扩张、不断分化的能力，干细胞也通常表现出强大的DNA损伤反应。为了维持自身遗传信息的稳定，干细胞利用比正常体细胞更强的DNA损伤修复能力，来抵抗各种内源性及外源性损伤21。而癌细胞，特别是癌干细胞（cancer stem cells，CSC）具有与胚胎干细胞或成体干细胞相似的能力，尤其是自我更新和分化，这也意味着CSC也同样拥有很强的DNA损伤修复能力22。而CSC这种强大的DNA损伤修复能力也被证明和恶性肿瘤的治疗抵抗性息息相关。目前已有研究证明在CSC中，放射治疗后细胞的DNA损伤修复能力较治疗前变得更高23。这已在多种肿瘤的CSC中得到证实，包括神经胶质瘤、鼻咽癌、前列腺癌和肺癌，其原因目前主要归于 CSC 在放疗后引起的双链断裂（doublestrand breaks，DSB）检查点通路的激活24-27。放射治疗作为一种广泛的原发性肿瘤治疗方式，目前已经被广泛地应用于全身的肿瘤，特别是增殖活跃恶性肿瘤的局部控制治疗中，放射治疗发挥了可观的作用。放射治疗主要是对肿瘤组织进行电离辐射诱导损伤，从而引起肿瘤细胞的DNA损伤凋亡、细胞周期停滞，达到抑制肿瘤增长、杀伤肿瘤细胞的目的28。而对于恶性程度65http:/2023，50（1）方翔，等：DNA-PKcs抑制剂在胶质母细胞瘤治疗中的作用与前景比较高的肿瘤细胞则可以针对这一点，通过增强DNA损伤修复途径来增强对于放疗的抗性。2018年 Chaiswing等29指出，抗辐射的局部前列腺癌依赖于提高DNA修复系统的能力来增殖、自我更新和抵抗电