EGFR突变型肺腺癌组织中...-A蛋白的表达及其临床意义_黄利丹.pdf

1 1 6CARCINOGENESIS，TERATOGENESIS&MUTAGENESIS论著癌变畸变突变Vol.35No.2Mar.2023收稿日期：2022-12-22；修订日期：2023-03-08作者信息：黄利丹，。*通信作者，吴月明，E-mail：EGFR突变型肺腺癌组织中VEGF-A蛋白的表达及其临床意义黄利丹，吴月明*，王亚帝，谭琦(锦州医科大学附属第三医院，辽宁锦州121000)Relationships between VEGF-Aprotein expression and EGFRmutation in patients withlung adenocarcinomas andits clinical significanceHUANG Lidan,WU Yueming*,WANG Yadi,TAN Qi(The Third Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University,Jinzhou 121000,Liaoning,China)【摘要】目的：探讨肺腺癌患者中血管内皮生长因子-A(VEGF-A)蛋白表达与表皮生长因子受体(EGFR)基因突变的关系，以及VEGF-A蛋白表达水平与患者临床病理指标及预后的关系。方法：收集经病理检查确诊为肺腺癌且经过EGFR基因检测并进行靶向治疗的患者72例，采用免疫组织化学法检测VEGF-A蛋白在EGFR突变型中晚期肺腺癌患者中的表达情况，采用门诊或者电话随访，统计患者无进展生存期。采用2检验、Kaplan-Meier生存分析、单因素、多因素Cox回归分析和评估VEGF-A蛋白表达与各病理指标间的关系，及与EGFR突变型肺腺癌患者预后的关系。结果：72例EGFR突变型肺腺癌组织中VEGF-A蛋白高表达率为70.83%(51/72)，主要位于肿瘤细胞的细胞质；VEGF-A蛋白高表达率在EGFR基因外显子19缺失和其他少见突变类型的肺腺癌患者间的差异无统计学意义(P0.05)，而在不同临床分期及淋巴结转移情况患者间的差异具有统计学意义(P0.05)。Spearman秩相关分析显示，EGFR突变型肺腺癌患者的无进展生存期(PFS)与VEGF-A蛋白表达水平呈显著负相关(r=-0.513，P=0.009)。Kaplan-Meier生存分析结果显示VEGF-A高表达组患者的PFS明显小于VEGF-A低表达组；单因素分析结果显示淋巴结转移、临床分期及VEGF-A表达水平是影响患者预后的因素(HR分别为4.778、11.456、5.676)，多因素Cox回归分析结果显示临床分期、VEGF表达(HR分别为2.054、4.949)是影响患者生存预后的独立危险因素。结论：VEGF-A在EGFR突变的肺腺癌患者中高表达，与淋巴结转移和临床分期有关；VEGF-A表达与EGFR突变型肺腺癌患者PFS呈负相关，可能作为判断肺癌患者预后的指标。【关键词】肺腺癌；表皮生长因子受体；血管内皮生长因子-A；预后判断中图分类号：R73文献标志码：A文章编号：1004-616X(2023)02-0116-05doi：10.3969/j.issn.1004-616x.2023.02.006【ABSTRACT】OBJECTIVE：Toinvestigaterelationshipsbetweenvascularendothelialgrowthfactor-A(VEGF-A)protein expression and epidermal growth factor receptor(EGFR)gene mutation in patients lungadenocarcinomas，as well as their implications as clinicopathological and prognosis indicators.METHODS：Lung adenocarcinoma tissues from 72 patients were evaluated for EGFR gene mutation VEGF-A protein in themiddle-late EGFR mutation type(using immunohistochemical method).Patients were followed up to determinedisease progression-free survival.The Chi-square test inspection，Kaplan-Meier survival analysis，single factorand multi-factors Cox regression analysis were used to evaluate the collected data.RESULTS：Among the 72cases of type EGFR mutations，high expression of VEGF-A rate was 70.83%(51/72)，mainly in the cytoplasmof tumor cells.The difference in the high expression rate of VEGF-A protein expression was not statisticallysignificant between patients with EGFR gene exon 19 deletion and other rare mutation types(P0.05)，butstatistically significant among patients with different clinical stages and lymph node metastasis status(P0.05).Spearman rank correlationanalysis showed that there was a significant negative correlation between progression-free survival(PFS)and论著癌变畸变突变1 1 7CARCINOGENESIS，TERATOGENESIS&MUTAGENESIS2023 年 3 月第 35 卷第 2 期VEGF-A protein expression in patients with EGFR-mutation(r=-0.513，P=0.009).The results of Kaplan-Meiersurvival analysis showed that the PFS of patients with high expression VEGF-A were significantly shorter thanthat of patients with low VEGF-A expression.The results of univariate analysis showed that lymph nodemetastasis，clinical stage and VEGF-A expression level were the factors affecting the prognosis of patients(HRs were 4.778，11.456，5.676，respectively).Multivariate COX regression analysis showed that clinical stageand VEGF expression(HRs were 2.054，4.949，respectively)were independent risk factors affecting survivalandprognosisofpatients.CONCLUSION：RelationshipsbetweenVEGF-Ainourpatientswithhighexpression of EGFR mutation and lymph node metastasis and clinical stages were statistically significant.VEGF-A expression and EGFR mutations and negative correlation PFS may be useful as an index of judgingthe prognosis of patients with lung cancer.【KEY WORDS】lung adenocarcinoma；epidermal growth factor receptor；vascular endothelial growth factor-A；prognosis judgment肺癌是全球发病率及死亡率位居前列的癌症之一，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%85%，一半以上的病人发现时已为局部晚期或远处转移1。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是ErbB受体家族的一种，属于酪氨酸激酶受体，肺组织中EGFR突变的肺癌患者在亚洲占40%60%，这些突变中外显子19缺失(19del)和外显子21 L858R点突变，占肺腺癌EGFR体细胞突变的85%以上2-3。随着表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)的问世并应用于临床，肺癌患者5年生存率大幅提高，但患者通常在912个月后出现耐药4。除T790M突变外，尚未明确确定各种获得性耐药机制的最佳治疗方法。已 有 研 究 表 明5，血 管 内 皮 生 长 因 子-A(vascularendothelial growth factor-A，VEGF-A)和EGFR通路有共同的下游信号传导，并且这些通路在肿瘤发生发展过程中既可单独发挥作用，又可相互制约。Saito等6的研究结果证实，在EGFR-TKI用药期间联合贝伐珠单抗可延长患者的无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)，近年来血管靶向治疗在肺癌治疗中的应用也发展迅速，了解EGFR突变与VEGF-A的相互关系可以指导用药，为更精确治疗提供依据。血管内皮生长因子是一种高度特异性的促血管内皮生长因子，能够刺激内皮细胞的迁移、增殖和血管形成，并且在多种肿瘤细胞中均有较高水平的表达7；其不仅是肿瘤血管生成过程中最重要的促血管生成因子之一，在肿瘤免疫中也发挥了重要的作用。目前该蛋白家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子8。60的VEGF-A由肿瘤细胞产生，它是肿瘤血管发生过程中最关键的血管生成促进因子，可使静止的内皮细胞活化，促进细胞增殖和迁移，并使血管通透性增加9-10。肺癌组织通过表达EGFR促进上皮细胞增生，上调VEGF-A促进肿瘤内新生血管生成，过度的上皮生长和血管生成为肿瘤的形成提供了必要的物质基础，进而促使癌细胞生长及转移。本文通过免疫组织化学法(immunohistochemistry，IHC)检测VEGF-A蛋白在EGFR突变型肺腺癌患者组织中的表达水平，分析VEGF-A蛋白表达水平与临床病理指标及预后之间的相关性，拟探讨VEGF-A作为判断EGFR突变型肺腺癌患者病情及预后的参考指标的可行性，也为肺癌患者采用个体化治疗提供新的依据。1材料与方法1.1研究对象选取2017年1月2020年6月锦州医科大学附属第一医院和附属第三医院收治的经组织病理学检查确诊为肺腺癌且具有EGFR突变的患者7