CIC重排肉瘤病理研究进展_彭杨.pdf

：引用格式：彭杨，郑阳鑫，刘宇飞 重排肉瘤病理研究进展 巴楚医学，（）：基金项目：肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室开放基金（：）作者简介：彭杨，女，硕士在读，研究方向为临床病理学。：通信作者：刘宇飞，男，博士，主任医师，主要从事临床病理诊断。：重排肉瘤病理研究进展彭杨郑阳鑫刘宇飞（三峡大学 第一临床医学院 宜昌市中心人民医院病理科 三峡大学 病理学研究所，湖北 宜昌 ）摘要：重排肉瘤（）是近年来新认识的一种形态类似于尤文肉瘤但具有不同分子特征的高级别小圆细胞肉瘤。该肿瘤临床少见，治疗上以手术切除为主，但其常呈高度侵袭性，术后易复发且致死率较高。本文就 临床病理特点、免疫表型、分子特征、治疗和预后方面的研究进展作一综述。关键词：重排肉瘤；免疫表型；鉴别诊断中图分类号：文献标志码：文章编号：（）o o o o o （，）（），o ；重 排 肉 瘤（，）是形态类似于尤文肉瘤（，）但具有独特分子特征的小圆细胞未分化肉瘤。其分子特征是位于 号染色体 上的 基因断裂并与不同基因片段融合而形成多种新的融合基因，其中以 与 融合基因多见。自 及其同事于 年描述以来，国内外文献中报道的 病例仅 余例，本文对 的临床病理研究进展予以综述，以加强对该少见肿瘤的认识。临床特征年龄及性别 患者年龄分布较广，文献报道患者最小年龄岁，最大年龄 岁，平均年龄 岁，男性略多。临床表现和部位 多表现为伴或不伴疼痛的肿块。其临床症状与肿瘤发生的部位有关。以上 原发于四肢及躯干深部软组织，部分可累及浅表皮肤。软组织病例的临床症状多为逐渐增大的包块。而内脏巴楚医学 年第卷第期 ，和骨骼发生的 少见。发生于实质脏器的肿瘤多见于胃肠道和肾脏，故其临床症状可类似于相应部位的其它肿瘤。例如发生于胃肠道可表现为腹胀、腹痛和腹部包块；发生于肾脏则可表现为血尿、腰部肿块等。此外也可发生于盆骨表浅皮下、后纵隔、硬脊 膜 外、肺、脑、唇、舌、子 宫、扁 桃 体、精 索 等 部位。值得注意的是，因 侵袭力强，一些患者首次确诊时就已经出现了远处转移，肺为常见的转移部位，少数为脑、骨及肝等 。病理特征大体所见文献报道 肿瘤的直径 ，肿瘤多呈结节状或分叶状，切面灰白或灰红，质嫩，可见出血及坏死，偶可呈囊实性。镜下特征 镜下形态与 相似，由小至中等大小的圆形或卵圆形肿瘤细胞构成，肿瘤细胞可呈结节状、分叶状或片状聚集分布，细胞形态相对均一。但 细胞巢常由宽窄不等的纤维结缔组织分隔并伴有纤细血管穿行，同时常伴大小不等的地图状坏死和局灶性间质黏液样变性。相比于，肿瘤细胞异质性更高，少数病例可为短束状交织排列的梭形细胞、浆细胞样细胞、上皮样细胞和胞质丰富、核明显偏位的横纹肌样细胞。且 肿瘤细胞核形更不规则，可为梭形、杆状或不规则成角，核深染，居中或偏位。常常可见较大的核仁和粗糙的染色质，核分裂象易见。胞质呈少至中等量，淡嗜酸性或透亮，胞界不清。当存在间质黏液样变性时，形态有时难与骨外黏液样软骨肉瘤和肌上皮肿瘤区分。免疫组化 常可不同程度地表达细胞分化簇（，），其表达模式可从无到类似于 样的弥漫胞膜强阳性。与 不同，基本不表达 （），且有 病例常呈肾母细胞瘤蛋白（，）局灶弥漫核阳性表达，而 中 为阴性，。另外，约 表 达 转 录 因 子 家 族（，），故 联 合 标 记 、和 对 可有一定的诊断作用。其它标记物如细胞分化簇 （）、相关基因（，）、突触素（，）、分裂蛋白转导蛋白样增强子（，）、细胞淋巴瘤基因（，）、钙结合蛋白（，）等可不同程度阳性表达，但均缺乏特异性，。肿瘤肌上皮来源的标记物一般为 阴 性。但 有 文 献 报 道，罕 见 情 况 下 结 蛋 白（）、上皮膜抗原（，）、细胞角蛋白（，）及 蛋白可出现灶性阳性表达。此外，的融合基因不同会导致 免疫表型有所差别，如 基因融合的 常表达 ，而具有 与 基因融合的 可表达睾丸核蛋白（，），因此该型 需与癌鉴别。因此，仅通过免疫组化检测并不能完全将 与其它小圆细胞肿瘤准确区分。分子特征 最常见的分子特征是位于 号染色体 上的 基因发生断裂，与第 号染色 体 的 基因或位于第 号染色体 的 基因融合，产生 或 融合基因。除上述两种主要类型，近年来还发现 可出现其它少见的融合基因类型，如 可与 、等发生基因融合。目前最常采用断裂分离探针荧光原位杂交法（，）来 检 测 基因断裂情况。而断裂分离探针只能检测 基因是否易位或重排，不能明确与其融合的基因。等报道的个 病例中，和 均阳性，而分离断裂探针 检测阴性，提示该方法检测可能存在一定假阴性。此外，等 也发现，采用分离断裂探针 检测 基因会漏诊 的 。故镜下形态和免疫组化表型均符合 ，但分离断裂探针 检测 基因重排阴性的病例并不能除外 的诊断。理想情况下，应采用不同融合探针来帮助明确其具体的基因融合类型。多色 通过在同一位点中显示不同的颜色可同时检测基因断裂与融合，当同一断裂点存在多个基因融合时可采用多色探针，检测 中的 融合基因。但 拥有多个伴侣基因，部分伴侣基因发生频率低，如均采用融合探针检测则成本高，不适合常规开展。鉴别诊断 需要与以下肿瘤进行鉴别。：该瘤好发于儿童及青少年，男性多见，最常累及骨，骨外 巴楚医学 年第卷第期 ，瘤表现为伴疼痛的局部肿块。光镜下肿瘤细胞核膜清晰，染色质细腻，似粉尘或椒盐状，典型病例中可出现假菊形团。常缺乏明显核异型性、大核仁、坏死及黏液样变等组织形态。免疫组化 常表达波形蛋白（）、和 ，且 呈弥漫膜强阳性 表 达。此 外，、神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶（，）、细胞分化簇 （，）可不同程度阳性表达，骨外 可表达 。常具有特征性 基因重排，分子检测可予以鉴别。肉瘤：该肿瘤大多发生于青少年及儿童的骨组织，患者 岁，男性多见。肿瘤由一致的原始小圆形和卵圆形细胞实性排列成片状或巢状，巢周有毛细血管网围绕。镜下形态和免疫标记 阳性可与 有重叠，但该瘤常表达细胞淋巴 瘤 因 子共 抑 制 因 子（，）、细胞周期蛋白 （，）、特异序列结合蛋白（，）、和配对盒基因（，），检测出 基因重排是鉴别诊断的主要依据。淋巴母细胞性淋巴瘤：肿瘤细胞常为核圆形或不规则形的单核淋巴母细胞样细胞，核仁小且不明显，偶见胞浆内空泡。该肿瘤 常呈弥漫强阳性表达，绝大多数病例末端脱氧核苷酸转移酶（，）阳性，细 胞 分 化 簇（，）常呈不同程度的阳性，但 常阴性。分化差的滑膜肉瘤：该肿瘤大多数发生于年轻人四肢部位。细胞形态类似于肉瘤，和 常阳性，瘤细胞除局灶表达外，还可表达多种细胞角蛋白。由于存在标志性易位（；）（；），故可行 检测基因易位予以鉴别。腺泡状横纹肌瘤：当 呈现少见的横纹肌样和上皮样形态时，可类似腺泡状横纹肌瘤。腺泡状横纹肌肉瘤常见于青少年的头颈部及四肢，多表达 和肌浆蛋白（），而 、及嗜铬粒蛋白可偶呈阳性，但 常阴性。与 基因融合或 与 基因融合是腺泡状横纹肌肉瘤分子特征。治疗与预后 侵袭性强，易发生局部复发和远处转移，目前无明确的治疗指南。临床多采用与 相似的手术联合放化疗的综合治疗方式。但 易对 的一线化疗药物产生耐药。目前有研究发现，化疗药曲贝替定 和分子靶向药克唑替尼 能明显抑制小鼠 移植瘤的生长。的总体预后较差，年生存率小于，中位生存时间年，。但有文献报道，当肿瘤细胞核分裂象少且未见明显坏死时，患者生存期相对较长。小结 既往被认为是 的一种特殊亚型，但现证实 具有独立的分子特征。通过形态学观察并综合应用免疫组化和分子检测往往能明确诊断，而且分子检测对于有效治疗药物的筛选、治疗策略的选择和预后判断有重要意义。其中，不同融合基因亚型的特异性临床表现及预后仍需更多病例研究。同时，未来分子生物学技术的发展及对 靶向药的不断探索，将为提高 患者的治疗效果、改善生存质量带来希望。参考文献：，（；）（；），（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，巴楚医学 年第卷第期 ，（）：，：，（）：，（）：，（；）（；）：，：，：，（）：，（）：，：赵露，孙蒙，刘绮颖，等 重排肉瘤十例临床病理学分析中华病理学杂志，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，：，（）：软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识（年版）编写专家委员会软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识（年版）中华病理学杂志，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：收稿日期 巴楚医学 年第卷第期 ，