5-羟色胺递质系统与帕金森病非运动症状的关系研究进展_董露露.pdf

Neural InjuryAnd Functional Reconstruction,March 2023,Vol.18,No.3综述5-羟色胺递质系统与帕金森病非运动症状的关系研究进展董露露1，王璐璐2，王天俊3作者单位1.河北北方学院研究生院河北 张家口 0750002.华北理工大学研究生院河北 唐山 0632103.河北省人民医院神经内二科石家庄 050057基金项目国家自然科学基金（No.81241037）收稿日期2022-02-26通讯作者王天俊摘要目前较多研究已揭示帕金森病（PD）运动症状的病理生理机制及治疗，然而针对其非运动症状（NMS）的形成机制及用药较有限，并且多数患者在确诊前早已出现未受关注的NMS。近年来，国内外研究发现5-羟色胺（5-HT）与PD-NMS及治疗用药之间存在密切联系。本文就目前常见的NMS与5-HT之间的关系及治疗用药进行综述。关键词帕金森病；5-羟色胺；非运动症状中图分类号 R741；R742.5 文献标识码ADOI10.16780/ki.sjssgncj.20220175本文引用格式：董露露,王璐璐,王天俊.5-羟色胺递质系统与帕金森病非运动症状的关系研究进展J.神经损伤与功能重建,2023,18(3):158-160,165.ResearchProgressofRelationshipbetweenthe5-HTTransmitterSystemandtheNon-motor Symptoms of Parkinsons DiseaseDONG Lu-lu1,WANG Lu-lu2,WANG Tian-jun3.1.Graduate School of Hebei North College,Hebei 075000,China;2.Graduate School of North ChinaUniversity of Technology,Hebei 063210,China;3.Department of Neurology,Hebei Provincial PeoplesHospital,Shijiazhuang 050057,ChinaAbstract More studies have revealed the pathophysiological mechanisms and treatment of motor symptomsin Parkinsons disease(PD),but the mechanisms and medications for non-motor symptoms(NMS)are morelimited,and most patients develop unattended NMS long before diagnosis.In recent years,domestic andinternational studies have identified a strong link between 5-hydroxytryptamine(5-HT)and PD-NMS and themedication used to treat it.In this paper,we review the current relationship between NMS and 5-HT and itstherapeutic use.KeywordsParkinsons disease;5-HT;non-motor symptoms帕金森病（Parkinsons disease，PD）是危害中老年人健康的第二大神经系统变性疾病，其特征是黑质纹状体多巴胺（dopamine，DA）能神经元的逐渐丧失，临床常以静止性震颤、肌强直和运动迟缓等运动症状为主要表现，而非运动症状（non-motorsymptoms，NMS）常易被忽视1。许多研究表明，在运动症状出现前，即可有NMS的发生，如感觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍，随着病情的进展也会出现精神和认知障碍等2，严重影响人们生活质量。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）系统主要表达7种受体，共计15种亚型，很多学者认为，部分受体和亚型的丢失、减少和改变显著影响PD-NMS3，但目前针对 5-HT 改变引起 PD-NMS的机制及用药的研究较少。本文主要总结5-HT受体（5-HT-Receptor，5-HT-R）拮抗剂和激动剂与PD-NMS 之间的关系及用药，以期为临床诊疗PD-NMS提供帮助。1 5-HT受体及其亚型的分布与作用5-HT又称血清素，主要分布于胃肠道、脾脏、血液和中枢神经系统（central nervous system，CNS）中，绝大部分合成和分布于肠嗜铬细胞内，仅有1%2%分布于CNS中低位脑干网状结构的中缝核内4，量虽少，却在调节情绪、睡眠、体温等生理活动中发挥重要作用。由于血脑屏障的存在，血液中的5-HT一般不进入中枢，因此中枢和外周神经的5-HT属两个完全不同的独立系统5。作为神经递质的5-HT只有与5-HT-R结合后方能发挥调节作用。不同类型的5-HT-R在人脑中的分布不尽相同，对精神行为活动的调节也有所不同，目前研究较多且与PD-NMS关系较密切的有7种5-HT-R和部分亚型，见表1。2 5-HT系统与PD患者抑郁症状的关系及用药2.1 5-HT系统的改变引起PD患者焦虑抑郁症状大 脑 内 侧 前 额 叶 皮 质（medial prefrontalcortex，mPFC）由背侧和腹侧组成，背侧mPFC参与运动调节，腹侧mPFC调控各种情感。根据解剖位置，腹侧mPFC又分为边缘前皮质（prelimbiccortex，PrL）和边缘下皮质，因PrL控制边缘和边缘相关结构（如中缝核和杏仁核）的活性，故PrL是调节焦虑、抑郁样行为的重要部位6。mPFC中含5-HT1A-R、5-HT2A-R和5-HT3-R，158神经损伤与功能重建2023年3月第18卷第3期这些受体可调节mPFC的活性，PD患者焦虑抑郁症状与5-HT-R改变所导致mPFC功能异常有关7。5-HT 神经元通过复杂的纤维投射与 PrL 众多分区发生联系，并通过脑内表达不同的5-HT-R，对焦虑抑郁产生影响。Liu等8采用6-羟多巴胺大鼠模型通过开放田野和升高迷宫试验发现：5-HT-R参与焦虑样行为的调节，边缘结构中的背侧海马是参与此作用的重要部位。另有研究表明9，黑质纹状体DA能神经元逐渐丢失，导致基底节外侧杏仁核中单胺水平改变和-氨基丁酸能神经元的5-HT6-R敏感性增强，引起PD焦虑症状的产生。综上，5-HT-R改变引起mPFC结构和功能异常与PD患者焦虑抑郁症状直接相关。2.2 选择性5-HT再摄取抑制剂用于治疗PD抑郁症状大多数抗抑郁药物通过作用于5-HT细胞膜上的不同受体，调节底丘脑核神经元的兴奋性达到调控抑郁的效果10。对于抑郁的治疗主要是增加5-HT，兴奋底丘脑核神经元，从而减轻抑郁。文拉法辛是5-HT去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SerotoninNoradrenaline Reuptake Inhibitor，SNRI），兼有选择性5-HT再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI）的作用，被认为是治疗PD抑郁症患者的良好选择。Starkstein等11通过随机对照试验得出SSRI和SNRI都是金标准治疗。另外，国际PD和运动障碍学会确定了SSRIs（舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀和氟西汀)和SNRI（文拉法辛）在临床上对PD抑郁有效12。同时，专家共识指出PD抑郁首选普拉克索或文拉法辛，具有循证医学证据，其他抗抑郁药物（舍曲林，草酸艾司西酞普兰等）可能有效13。另 有 研 究 表 明，SSRIs 和 单 胺 氧 化 酶 B（monoamineoxidase-B，MAO-B）抑制剂之间的相互作用可能导致血清素综合征。血清素综合征是由中枢神经系统血清素能活性增加引起的，SSRIs通过阻止突触对血清素的再摄取从而增加血清素的活性，导致血清素综合征，故在临床应用时应加以警惕14。2.3 5-HT-R抑制剂用于治疗PD抑郁症状从临床资料中发现，通过使用破坏底丘脑核的方法改善PD运动症状的同时也缓解了抑郁等精神症状。故可考虑使用5-HT-R抑制剂，抑制内源性5-HT对底丘脑核的兴奋作用，达到减轻抑郁的效果10。米氮平既刺激5-HT细胞膜上的肾上腺素2受体，从而增强5-HT能活性，同时又阻断5-HT2-R和5-HT3-R，既保留了激动5-HT1A-R的抗抑郁和抗焦虑的作用，又避免了激动5-HT2-R和5-HT3-R所带来的不良反应15。Toshi等16采用双盲、随机对照试验对重度抑郁症患者药物使用的最佳剂量进行了系统回顾和剂量反应荟萃分析，结果发现较低许可剂量范围的米氮平可应用于PD抑郁患者，且可能会在疗效、耐受性和可接受性之间实现最佳平衡。综上，5-HT-R抑制剂对PD患者抑郁状况有明显改善，不良反应较少，可有效改善患者预后，临床应用价值较高。2.4 5-HT-R激动剂用于治疗PD焦虑症状研究表明杏仁核中央核5-HT1A-R的激活在6-羟多巴胺损伤大鼠中产生抗焦虑作用，包括-氨基丁酸能神经元的放电速率降低，以及边缘和边缘相关脑区如背侧海马、mPFC等单胺水平的改变。杏仁核的过度活跃已被认为在调节情感和焦虑的病理生理方面起重要作用6。另有研究显示17，慢性5-HT4-R激动剂可恢复焦虑抑郁神经小鼠模型的学习和记忆缺陷，但目前还没有明确的药物用于治疗PD焦虑症状的证据。由于5-HT4-R密度不会随年龄的增长而降低，因此它也可能是治疗有或无重度抑郁症的老年患者认知缺陷的新策略。另外，万志荣等18分析了PD患者焦虑的临床特征和危险因素，发现女性、病程更长、运动功能更严重、合并不宁腿综合征是PD发生焦虑的危险因素，故临床应及早控制危险因素从而减少PD发生。综上，可从5-HT1A-R及5-HT4-R为靶点进一步研究有效药物改善PD患者焦虑症状。3 5-HT系统与PD患者睡眠障碍的关系3.1 5-HT系统的改变引起PD患者睡眠障碍及精神疲劳睡眠障碍包括睡眠维持困难、夜间多种症状（快速动眼睡眠障碍、不宁腿综合征、生动梦境等）和白天睡眠增多（白天过度嗜睡、睡眠发作等）19，严重影响PD患者的病情及预后。PD患者睡眠障碍可能与黑质纹状体、蓝斑、中缝核、孤束核、网状结受体5-HT15-HT25-HT35-HT45-HT55-HT65-HT7亚型5-HT1A5-HT1B/1C5-HT2A5-HT2B5-HT2C/分布额叶皮质和边缘系统基底节和黑质大脑皮质不详边缘系统、基底节和黑质等脑区孤束核、迷走神经背侧复合体、边缘结构大脑皮质、下丘脑、丘脑等大脑皮质、海马、松果体、中缝背核尾状核、纹状体丘脑、海马、皮质、杏仁核、视交叉上核激动作用抗抑郁、抗焦虑、促进性唤醒自身受体作为负反馈的调节递质增强药物的抗抑郁作用不详与精神分裂症、药物成瘾、肥胖、强迫症有关控制情绪，使疼痛感知力降低促进记忆巩固，拮抗作用为抗焦虑目前尚无针对5-HT5受体的选择性激动剂激动剂为精神分裂症的治疗，拮抗剂正于阿尔茨海默痴呆患者认知功能障碍的临床试验中与调节昼夜节律、睡眠结构、癫痫发作、认知和体温调节有关，在治疗上补充抗抑郁药和抗精神病药的功效表1 与PD-NMS相关的5-HT受体及其亚型159Neural InjuryAnd Functional Reconstruction,March 2023,Vol.18,No.3（下转第165页）构、迷走神经背核等部位神经元变性坏死所致5-HT、DA、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和褪黑素的异常变化导致睡眠昼夜节律紊乱有关20。同时，睡眠障碍会引起精神疲劳。研究报告指出，脑脊液中5-HT的降低与PD患者的睡眠障碍和精神疲劳密切相关，睡眠障碍与疲劳和白天过度嗜睡有关，即睡眠障碍及精神疲劳和白天过度嗜睡具有共同的病理生理学基础，并且都与5-HT功能密切相