2022年度前列腺癌基础研究及临床诊疗新进展_潘剑.pdf

210欢迎关注本刊公众号中国癌症杂志2023年第33卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2023 Vol.33 No.3专家述评2022年度前列腺癌基础研究及临床诊疗新进展潘 剑，朱耀，戴波，叶定伟复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032摘要 中国初诊的前列腺癌患者中40%70%已处于转移性疾病阶段，而前列腺癌发生、发展的时空异质性及独特的转移模式使得基于活检组织取材分析免疫标志物的方式困难重重。大量基础与临床研究的推进，使得前列腺癌在发病机制、诊断方法、围手术期处理、放疗技术和晚期疾病的系统治疗等方面取得了新进展。这些成果不断丰富前列腺癌患者的诊治手段，改善其预后。现对2022年度前列腺癌研究领域的重大进展进行综述。关键词 前列腺癌；流行病学；基础研究；临床研究；进展中图分类号：R 文献标志码：ADOI:10.19401/ki.1007-3639.2023.03.003Advances in basic research,clinical diagnosis and treatment of prostate cancer in 2022 PAN Jian,ZHU Yao,DAI Bo,YE Dingwei(Department of Urology,Fudan University Shanghai Cancer Center;Department of Oncology,Shanghai Medical College,Fudan University,Shanghai 200032,China)Correspondence to:YE Dingwei,E-mail:.AbstractAbout 40%-70%of newly diagnosed prostate cancer patients in China are in the stage of metastatic disease,and the spatio-temporal heterogeneity of the occurrence and development of prostate cancer and the unique metastasis pattern make it difficult to analyze immune markers based on biopsy tissue.With the advancement of many basic and clinical studies,new advances have been made in the pathogenesis,diagnostic methods,perioperative management,radiotherapy techniques and systematic treatment of advanced diseases of prostate cancer.These results continuously enrich the means of diagnosis and treatment of prostate cancer patients and improve their prognosis.Here was a review of the major advances in prostate cancer research in 2022.Key words Prostate cancer;Epidemiology;Basic research;Clinical research;Progress基金项目：上海市教育委员会科研创新计划（2021-01-07-00-07-E00080）；上海市抗癌协会“雏鹰”计划（SACA-CY22A04）。第一作者：潘剑（ORCID:0000-0002-8361-7529），博士。通信作者：叶定伟（ORCID:0000-0002-0836-391X），博士，主任医师，复旦大学附属肿瘤医院党委副书记、泌尿外科学科带头人，E-mail:。前列腺癌（prostate cancer，PCa）是全球男性第二大常见癌症和第六大癌症死亡原因。在中国，由于生活方式的改变和人口老龄化，2022年中国PCa的预期患病人数将达到157万，成为威胁男性生命安全的重要因素之一 1。本文对2022年度PCa研究领域的重大进展进行综述。1 发病因素目前已确定的PCa发病影响因素包括遗传因素、种族、身高、肥胖、早熟、高血清水平的睾酮和胰岛素样生长因子1 2。PCa是一种具有遗传性的多基因疾病 3，遗传风险与患PCa亲属的人数及亲密程度有关。Brook等 4研究发现，家族史与PCa特异性生存期之间存在相关性，患者罹患PCa的风险随着确诊亲属数量和亲密度的增加而升高。Clements等 5研究发现，有PCa或乳腺癌家族史的男性更可能罹患高级别PCa，有一级PCa患者亲属患者，其高级别PCa的发生率是无一级PCa患者亲属患者的1.77倍，且家族史的影响不因前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）而211中国癌症杂志2023年第33卷第3期异，但因年龄而异。BRCA2基因对PCa发病也有一定影响。Li等 6在校正家族史因素之后，发现相比于不携带BRCA2突变的患者，携带BRCA2突变患者的PCa发病年龄特异性相对风险升高风险比（hazard ratio，HR）=2.22，且在80岁时，BRCA2携带者罹患PCa的绝对风险为27%。Zhang等 7研究发现，每天补充锌超过75 mg和补充锌剂超过15年会显著增加致命性PCa（HR=1.76和1.91）和侵袭性PCa（HR=1.80和1.55）的风险。Yuan等 8则利用整合三维空间基因组学来识别45个PCa风险等位基因的染色质相互作用靶点，其中31个与565个局限性PCa中靶基因的转录调控相关。2 基础研究进展2.1 促进肿瘤进展机制Shangguan等 9研究发现，PTEN/TP53缺陷的肿瘤能通过激活固醇调节元件结合蛋白2和抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/糖原合酶激酶-3（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/glycogen synthase kinase 3，PI3K/AKT/GSK3）介导的蛋白酶体途径上调角鲨烯环氧合酶的表达，进而促进胆固醇生物合成，最终促进肿瘤细胞生长。Fong等 10研究发现，PALI1在晚期PCa中上调，利用两个中心表观遗传机制来抑制肿瘤细胞的分化，进而促进肿瘤的增殖生长，这个过程可被EZH2和G9A基因的双重靶向抑制阻断。此外，肌酸代谢的增强和缺氧诱导因子2（hypoxia-inducible factor 2，HIF2）的过表达也与PCa细胞的增殖生长有关 11-12。2.2 耐药机制Guan等 13研究发现，抑制CD8+T细胞的雄激素受体（androgen receptor，AR）活性可防止T细胞衰竭，并通过增加干扰素（interferon-，IFN-）的表达改善对细胞程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）靶向治疗的响应性。Sena等 14研究发现，高AR活性能下调MYC表达，进而延长双相雄激素治疗患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），因此诱导AR强烈下调可能是该治疗耐药的主要机制。Westbrook等 15通过对转移性去势抵抗性PCa（castration-resistant PCa，CRPC）肿瘤活检组织的RNA测序发现，含有转录因子E2F1和与肿瘤干性相关通路的肿瘤可能具有由谱系可塑性介导的耐药风险。此外，AR基因的液-液相分离和成型光形态建成蛋白促进转录因子GATA2的降解也能导致AR药物拮抗性的形成 16-17。2.3 CPRC的形成Jeong等 18研究发现，雄激素剥脱治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）期间肿瘤释放的气味结合蛋白捕获CXC族趋化因子配基15（CXC chemokine ligand 15，CXCL15）/白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8），能促进骨髓来源抑制细胞渗入肿瘤微环境，导致CRPC形成。Le等 19则揭示了DDX5在促进CRPC进展中的关键作用，并提出反义寡核苷酸的靶向抑制与DNA损伤诱导治疗的组合是极具潜力的CRPC治疗新策略。Al-Nakouzi等 20研究发现，肿瘤细胞糖萼和细胞外基质中硫酸软骨素的表达水平受到AR的调节，能促进AR信号转导抑制剂（AR-signaling inhibitor，ARSI）治疗后CRPC的适应性进展。此外，Cyclin K的下调和乙酰化K13-HOXB13的激活也是CRPC形成的驱动因素 21-22。2.4 细胞外囊泡（extracellularvesicle，EV）癌细胞来源的EV是PCa诊断和预后预测的重要生物标志物。Almeida等 23对来自同一患者的PCa组织和尿液进行转录组比较，发现了15个EV的长链非编码RNA，为未来的表型表征奠定了基础。Dao等 24制备了嵌合纳米复合材料，能快速地从尿液中分离EV。Correll等 25设计了一种差分超离心方法，能在尿液中实现与PCa相关EV常驻蛋白的相对富集，为尿液EV的总体蛋白质组学分析提供了一种有效的手段。Lee等 26则提出了一种敏感的EV检测方法，仅需约0.2 L的血液，即可对PCa实现灵敏度和特异度均为100%的诊断。212潘 剑，等 2022年度前列腺癌基础研究及临床诊疗新进展3 临床研究进展3.1 诊断方面早期筛查是PCa治疗的关键，而PSA检测一直是PCa筛查的首选手段。Bryant等 27研究发现，较高的PSA筛查率与5年后较低的转移性PCa发病率相关。Carlsson等 28建议PSA筛查应从不迟于55岁开始，因为研究者发现若从更年轻的时候开始PSA筛查，因PCa死亡的风险会降低更多。Godtman等 29则发现年龄每增加1岁，对比格里森分数（Gleason score，GS）7的PCa，诊断为GS3+4和4+3的风险分别增加11%和8.5%。一些研究探索了PSA之外的筛查方式。Deng等 30报道了一种用于检测早期PCa相关生物标志物miR-21的生物传感器，该生物传感器对PCa的灵敏度（100.0%）高于PSA（58.3%）。Nyberg等 31构建了一个包含268个基因的评分模型，该模型能很好地区分不受影响的男性和5年（C指数=0.790）与10年内（C指数=0.772）诊断PCa的患者。活检是PCa确诊的金标准。Hugosson等 32研究发现，对PSA水平升高的患者进行早期检测，并采用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的靶向活检，能显著降低过度诊断的风险。CADMUS试验 33结果显示，多参数超声检测出的临床显著PCa比多参数MRI少4.3%，但也会导致额外11.1%的患者接受活组织检查，提示多参数超声能替代多参数MRI作为PCa风险患者的首次检查。Wagensveld等 34研究发现，经超声途径避免的活组织检查少于MRI途径（42%vs 55%），且经超声和MRI途径对级别组（grade group，GG）2种癌症的检测效果均较好（25%vs 24%）。Brisbane等 35则研究发现，约90%的肿瘤位于MRI显示的病变1 cm范围 内。正电子发射计算机体层成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）可提高对PCa转移和复发部位的诊断效能，逐渐被应用于各期PCa的诊断中，尤其是生化复发（biochemically recurrence，BCR）患者中