Toll样受体4在术后认知...能障碍中作用机制的研究进展_戴光荣.pdf

综述Toll 样受体 4 在术后认知功能障碍中作用机制的研究进展戴光荣闫芳张颖李梦张雪张小宝DOI:1012089/jca202301015基金项目:江苏省教育厅高校重点实验室课题(201922);南京医科大 学 康 达 学 院 科 研 发 展 基 金 课 题(KD2020KYJJZD014，KD2021KYJJZD060)作者单位:222000徐州医科大学附属连云港医院麻醉科(戴光荣、张颖、李梦、张雪、张小宝);南京医科大学康达学院基础医学部(闫芳)通信作者:张小宝，Email:hotdog100 163com【摘要】术后认知功能障碍(POCD)是由多种因素引起的麻醉和手术后认知功能减退，持续时间可达数周、数月甚至更长，对高危人群早期筛查和干预能够明显改善围术期 POCD 患者的转归。Toll 样受体 4(TL4)是目前研究最多的免疫炎性模式识别受体，在多种类型的中枢神经细胞中表达并对神经认知发挥调控作用。在 POCD 发生过程中，TL4 可通过参与炎症反应、调控神经发生、激发氧化应激以及微生物肠脑轴等多种途径调控其进展。本文对 TL4 的结构和功能和 TL4 参与POCD 进展的可能作用机制进行综述。【关键词】术后认知功能障碍;Toll 样受体 4;炎症反应esearch progress on the mechanism of Toll-like receptor 4 in postoperative cognitive dysfunctionDAI Guangrong，YAN Fang，ZHANG Ying，LI Meng，ZHANG Xue，ZHANG Xiaobao Department ofAnesthesiology，theAffiliated Lianyungang Hospital of Xuzhou Medical University，Lianyungang222000，ChinaCorresponding author:ZHANG Xiaobao，Email:hotdog100 163com【Abstract】Postoperative cognitive dysfunction(POCD)refers to the decline of cognitive functionafter anesthesia and surgery，of which a varity of influencing factors have been widely investigated POCDresults in alterations of memory，learning and behavior that can last for several weeks，months or even lon-ger Early screening and treatment for high-risk groups can improve the outcome of perioperative POCD pa-tients Toll-like receptor 4(TL4)is one of the most popular receptors recognizing immune inflammatorypattern In the process of POCD，TL4 can regulate its progression through various pathways，such as par-ticipating in flammatory response，regulating neurogenesis，stimulating oxidative stress，and microbial-gut-brain axis It is expressed in many types of central nerve cells and plays a vital role in regulating cognitivefunction In this review，the structure and function of TL4，the interaction of signal axis and the possiblemechanisms of TL4 in POCD are elaborated【Key words】Postoperative cognitive dysfunction;Toll-like receptor 4;Inflammation术后认知功能障碍(postoperative cognitive dys-function，POCD)是指在术后 7 d 至 1 年发生的轻度思维认知紊乱，主要表现为记忆力受损、注意力下降、信息处理能力降低等，诊断需要排除谵妄、痴呆、遗忘症且神经心理测验显示两个或以上方面认知功能发生新发的、持续两周的损害1。POCD 的发病率与年龄呈正相关，在不同类型手术老年患者中发病率大概为 25%40%2。POCD 在分子通路上与阿尔兹海默病、痴呆等神经精神疾病密切相关，目前学者提出神经炎症、氧化应激、突触功能受损等假设解释 POCD 的发生，但其潜在的发病机制仍没有定论。Muscat 等3 实验研究表明吗啡通过Toll 样受体 4(Toll-like receptor 4，TL4)介导神经炎症，延长老年大鼠术后认知功能缺陷的发生时间，提示 TL4 可能在 POCD 发病机制中发挥重要作用。本文综合国内外现有文献对 TL4 的结构以及 TL4 参与 POCD 进展的可能作用机制(包括炎症反应、神经发生、氧化应激、微生物肠脑轴等方面)进行综述。TL4 的结构TL4 是目前研究最多的免疫炎性模式识别受体之一，不仅存在于中枢神经小胶质细胞中，在神经元、神经干细胞(neural stem cells，NSCs)中也发现 TL4 表达。TL4 在进化上高度保守，属于型跨膜蛋白，由富含亮氨酸的胞外 N 端结构域、跨膜77临床麻醉学杂志 2023 年 1 月第 39 卷第 1 期J Clin Anesthesiol，January 2023，Vol39，No1区域和胞内 C 端结构域构成。胞外 N 端结构域能够识别如脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、病毒NA 等病原相关分子模式(pathogene-associated mo-lecular patterns，PAMP)和热休克蛋白(heatshock-protein，HSP)、钙蛋白酶等损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpatterns，DAMP)。TL4 和 骨 髓 分 化 因 子 2(myeloid differentiationfactor，MD2)作为共同受体识别并结合配体后形成TL4/CD14/MD2 复合物，激活胞内 Toll/白细胞介素 1 受体 Toll/interleukin-1(IL-1)receptor，TI 结构域，活化以髓样细胞分化因子 88(myeloid differen-tiation factor 88，Myd88)为核心分子的 Myd88 依赖途径4 和 以 TI 接 头 蛋 白 分 子(TI-containingadaptor molecule，TIF)为关键分子的依赖途径，触发信号从胞内向胞核转导，激活核转录因子-B(nu-clear factor-B，NF-B)等进而启动基因转录和蛋白表达，对机体免疫性应答发生调控作用。TL4 参与 POCD 进展的可能机制于健等5 研究表明右美托咪定可以降低行神经阻滞的髋部骨折老年患者 TL4 表达，伴有炎性因子水平的降低，提示 TL4 在 POCD 患者中发挥一定作用。Wei 等6 实验研究表明，右美托咪定通过 microNA-129/TL4 轴对七氟醚诱导的 POCD发挥保护作用。任峰等7 实验研究表明，与七氟醚对照组小鼠比较，侧脑室注射 TAK242(TL4 受体的拮抗剂)的小鼠 Morris 水迷宫逃避潜伏期缩短、旷场实验跨格和直立次数增加、中央停留时间缩短、海马组织中 TNF-、IL-1 含量降低，表明拮抗TL4 能够改善 POCD 小鼠记忆学习和探索行为，减轻中枢炎症反应。Wang 等8 研究使用不同浓度芬太尼在 LPS 处理 BV-2 小胶质细胞前进行预处理，ELISA 结果表明高浓度芬太尼(5 mol/L)预处理组TL4 mNA 表达降低，pGSK-3 蛋白水平升高，IL-10、IL-1 含量明显降低，提示芬太尼通过靶向调控TL4 和 GSK-3 信号通路表达从而对神经炎症发挥保护作用。以上研究提示，TL4 在 POCD 发生与进展中扮演着重要角色。TL4 调控炎症反应POCD 与手术炎症密切相关，其中炎症可以直接或者通过调节神经元内通路影响神经元功能9。周莹等10 研究表明，mi-146a 表达增高可能通过 TL4 信号通路，作用于白细胞受体相关激酶和肿瘤坏死因子受体相关因子 6的编码基因11，引起海马区炎性因子 TNF-、IL-1、IL-6 表达增加。虽然 TL4 通路下游信号最终转入核内启动炎性因子基因的转录引起 POCD，但是 TL4 在胞质中 Myd88 依赖途径和 TIF 的依赖途径之间的相互作用机制仍未明晰。Lu 等12 研究表明，C57BL/6 小鼠胫骨骨折术后 48 h 出现认知功能缺陷的同时，海马 S100A8 表达增加，术后脾脏中 S100A8 与 TL4 共位表达，一方面，S100A8 能诱导 TL4 活化，激活 TL4/MyD88信号传导，促进神经炎症和 POCD 的发生;另一方面，TL4 缺乏减轻 S100A8 蛋白诱导的海马小胶质细胞增生，有利于神经元结构与功能的恢复。TL4激活的信号除经 NF-B 通路传导，还有部分经MAPK 途径完成。Li 等13 研究表明，-胡萝卜素剂量依赖性的减弱 NF-B p65、JNK/p38 MAPK 信号激活，明显抑制 LPS 诱导的小鼠巨噬细胞中 IL-1、IL-6 等 mNA 的表达，发挥抗炎效应。此外胞质中其他 TL 受体如 TL3、TL9 参与到 TL4 传导途径，除作用于炎性因子基因外，还可作用于型干扰素基因及干扰素诱导基因促进 POCD 的发生。NLP3 小体是目前研究最为广泛的炎症小体之一，在许多中枢神经退行性疾病如帕金森、阿尔兹海默病中介导炎症免疫反应。老年中枢神经系统的小胶质细胞活化和敏感性增加与 NLP3 介导的炎症反应密切相关。TL4 活化使 NF-kB 敏化并向核内转移启动 NLP3 基因转录，NLP3 蛋白去泛素化与 ASC pro-caspase 组装成 NLP3 小体，激活半胱氨酸天冬氨酸酶(Caspse)家族的蛋白使其切割消化道皮肤素 D(GSDMD)形成具有打孔活性的 GS-DMD-N 端结构域，使细胞穿孔、肿胀破裂释放炎症介质，NLP3-CASPASE1-IL-1 通路的激活促进了POCD 的发生。Donat 等14 研究表明，TL4 可介导活化的小胶质细胞两种表型经典活化型(M1)和选择活化型(M2)之间相互转化。M1 活化后分泌 IL-1、IL-6 等促炎因子，加重神经细胞损伤15;M2 分泌 IL-4、TGF-等抗炎因子，清除氧自由基改善神经细胞生存的微环境，促进神经的再生与修复。TL4 在神经炎症活动的启动、级联放大、神经损伤和修复的过程中发挥重要作用，但目前关于如何调控 TL4 的炎性信号从而诱导小胶质细胞的表型转变促进神经损伤修复的具体机制尚不清楚，有待进一步深入研究。TL4 调控神经发生神经发生是指新的神经元产生、存活、迁移、分化、成熟、乃至结构与功能整87临床麻醉学杂志 2023 年 1 月第 39 卷第 1 期J Clin Anesthesiol，January 2023，Vol39，No1合的过程16。Doetsch 等17 研究表明，成年哺乳动物