ox-LDL_LOX-1信...糖尿病相关疾病中的研究进展_仇菊梅.pdf

综述基金项目：国家自然科学基金 介导的 型血管与骨形成偶联障碍的机制研究（）；国家自然科学基金 信号轴调控糖尿病肝脏微循环障碍的机制研究（）；甘肃省人民医院院内培育计划 通过 途径调控型血管与骨形成偶联功能障碍的分子机制（）；甘肃省自然科学基金 介 导 的 肝 窦 功 能 障 碍 的 分 子 机 制 研 究（）；兰州市人才创新创业计划 轴调控糖尿病肝脏内质网应激自噬失衡的机制研究（）；甜蜜医生培育计划“甜蜜医生”工作站在甘肃省型糖尿病诊治管理中的应用（）通信作者：张琦，：信号通路在糖尿病相关疾病中的研究进展仇菊梅，张琦，刘静，余静，张雅娟（甘肃中医药大学，甘肃 兰州 ；甘肃省人民医院 老年医学科，甘肃 兰州 ）摘要：氧化型低密度脂蛋白（，）是低密度脂蛋白胆固醇（，）的氧化修饰产物，具有很强的细胞毒性，是诱发脂毒性的主要异常脂类。植物血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体（，）是一种分子量为 跨膜糖蛋白。研究表明，信号通路在糖尿病并发症、主动脉粥样硬化、类风湿性关节炎及肿瘤等疾病中具有重要的病理生理作用，特别是糖尿病相关疾病的进展与 信号通路的激活或表达上调密切相关。本文通过对 信号通路在糖尿病相关疾病中的研究进展进行综述，旨在为糖尿病相关疾病的诊治提供理论依据。关键词：糖尿病；信号通路；抑制因子中图分类号：文献标志码：文章编号：（）：糖尿病（，）是一种全球流行的代谢性疾病。据流行病学统计显示，的患者数量在以极快的速度增长，预计到 年全球将达到亿 人，其 中 大 多 数 是型 糖 尿 病（，）。是一种以血糖失调为特征的慢性疾病，其并发症包括微血管和大血管的病变，这些并发症可引起全身重要器官的功能障碍，如累及肾脏、心血管系统、胰腺并导致肺纤维化等，从而导致患者的高发病率和死亡率。此外，一项来自南亚、东亚、北非、中东、南美和欧洲的流行病学调查报告显示，患者微血管并发症的发生率约为，大血管并发症的发生率约为。目前控制 并发症的临床方法仍局限于对症治疗和严格控制血糖水平。然而，近年来大量研究表明，相关疾病的发生发展与氧化型低密度脂蛋白（，）植物血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体（，）信号通路的激活或表达上调密切相关。本文通过对 信号通路在糖尿病相关疾病中的研究进展进行综述，以期为相关疾病的诊治提供新的诊疗思路。信号通路 是低密度脂蛋白胆固醇（，）内大量多价不饱和脂肪酸在过量自由基及其他因素作用下发生过氧化反应最后产生的丙二醛（，）与载脂蛋白（，）中的赖氨酸残基结合发生化学修饰的产物。大量基础及临床研究资料证明，引发的一系列病理生理改变是导致动脉粥样硬化（，）形成的关键，并与 患者病情严重程度密切相关。具有很快被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬的生物学特性，是形成泡沫细胞的主要物质，对单核细胞有趋化作用，抑制其在病灶中游走，使其堆积在病灶中，参与粥样斑块的形成。还具有较强的细胞毒性，可改变内皮细胞的功能状态，促使单核细胞及 进入血管内膜下，加速脂质条纹与动脉硬化的形成。也称为人 受体，属于雌激素受体（，）家族，它是一种分子量为 的前驱体，亦是一个单拷贝基因，位于人 号染色体短臂上的 区域，是主要存在于内皮细胞上识别和内化内皮细胞中 的特异 性 受 体，主 要 涉 及 的 结 合、胞 吞 和 降 临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，解。在结构上，属于 类清道夫受体，与其他清道夫受体没有同源性。还可表达于多种细胞，如巨噬细胞、血小板、平滑肌细胞及心肌细胞等。其成熟形式的分子量为 ，这是由于将碳水化合物添加到 端的个潜在的 联糖基化（部分调节了 从细胞内向细胞表面的运输并与 的特异性结合）位点上的结果。信号通路与 患者长期的高糖和血脂代谢紊乱可导致体内白介素（，）和肿瘤坏死因子（，）等的过量表达，诱发肝脏炎症反应，使反应蛋白（，）增多，又促进 产生。因此，在 患者体内形成了一个以 持续产生为中心的恶性循环，导致患者机体内血管和神经的严重慢性损伤，引起不 同 程 度 的 并 发 症。研 究 证 实，可 使 表 达 增 加。高 糖 状 态 还 可 刺 激 产 生 使 呈高表达的诸多诱发因素，如 、剪切应力、促炎细胞因子等。然而，被抑制或下调时却保留了内皮细胞的功能，增加内皮型一氧化氮合成酶（，）的表达可减弱促炎和促氧化作用。信号通路在 心血管疾病中的作用 在 的发生发展中起着关键作用，介导的细胞功能有可引起血管内皮细胞通透性增加，胞浆空泡变性，发生内皮功能障碍，促进血小板黏附、聚集，介导巨噬细胞和内皮细胞形成泡沫细胞；还可刺激、类，激活核因子 （，）的表达而诱发炎症反应，导致内皮细胞及血管损伤。心血管疾病（，）是 患者死亡的主要原因之一，约占 死亡原因的，型 死亡原 因 的 。多 项 研 究 证 实 可 加 速 的恶化。如高糖状态下，血管壁中积累的活性氧族（，）能诱导内皮间隙下 的形成，又进一步被巨噬细胞和被激活的平滑肌细胞内化，形成泡沫细胞和胆固醇充盈的细胞，增加内皮细胞和巨噬细胞中 的表达，从而加速 患者 的进展。分别用不同浓度的黄芪甲苷（，）处 理 诱 导 的 内 皮 祖 细 胞（，）模型，发现 可浓度依赖性抑制 的高表达，从而保护 免受 诱导的功能障碍。此外，褪黑激素也可通过抑制 信号通路的激活从而抑制高糖状态下氧化应激所诱发的脂毒性，进一步缓解 的程度。在链脲霉素诱导的 大鼠模型中，给予甘露糖酸（，）治疗 天后摘除大鼠主动脉并用实时荧光定量聚合酶 链 式 反 应（，）来评估基因的表达水平，发现经 治疗的链脲霉素诱导的 大鼠中 的表达较对照组显著下降，这可能是通过抑制 与 的结合减少了氧化应激产物和促炎细胞因子的产生，从而部分改善主动脉血管内皮细胞功能障碍。种子提取物在治疗 性主动脉病变中也起到了不可忽视的作用，经其治疗后 大鼠的主动脉中 的表达水平显著降低，从而抑制了 大鼠主动脉中 对 的不断摄取。因此，推测抑制 信号通路有可能通过减轻 的凋亡、减少氧化应激产物的产生以及缓解主动脉舒张功能障碍等减少患者 的发生。信号通路在胰腺病变中的作用是一种复杂的代谢紊乱，其特征是胰岛素的相对或绝对缺乏。然而，胰岛素缺乏导致的高血糖可能负反馈损害了患者的血管系统和其他靶组织，如胰腺。氧化应激已成为 并发症的主要原因之一，长期积累的 已超出细胞的抗氧化能力而引起细胞病变，进一步导致 清除受损和氧化组织损伤。等 研究证实，高糖状态下 的过量产生导致胰岛素的合成和释放减少。特别是 可以通过与其受体 结合加速 和氧化应激的产生，从而造成组织的氧化性损伤。多项研究表明，性胰腺病变可能与多种氧化因素的产生有关。为了阐明 信 号 通 路 在 性 胰 腺 病 变 中 的 作 用，等 在链脲霉素诱导的 大鼠的腹腔注射藏红花素，持续时间长达 天，通过 分析显示经过藏红花素治疗后的 大鼠胰腺中 的表达水平较未治疗的 大鼠明显降低，从而减少 与 的结合，我们推测这可能是一种减轻胰腺病变的有效靶点。信号通路在 肾病中的作用糖尿病肾病（，）是 最常见的慢性微血管并发症，也是导致死亡率升高的主要原因之一。有研究发现，信号 通 路 在 的 发 生 和 进 展 中 起 着 重 要 作用 。据报道，可表达于肾小管上皮细胞，与 密切相关。等 研究表明，临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，信号通路的激活可以加速诱导 肾小管上皮细胞的凋亡，其主 要 机制 是在 高 糖 状 态下 通 过 的 激 活 从 基 因 启 动 子转 录 水 平 诱 导 的表达，从而增强 与 的 结合，诱导肾小管上皮细胞的凋亡。有研究发现，普罗布考可能通过抑制 的生成以及抑制、血 管 细 胞 黏 附 分 子（，）的表达，进一步抑制 患者肾小球滤过屏障的破坏及 的形成。糖肾颗粒也可通过抑制患者肾脏中、转化生长因子（，）的表达和炎性因子的产生，减少 对 的不断摄取，对肾脏起到了一定的保护作用。杜月光等 通过免疫组化分析发现 大鼠的肾小球与肾小管中 均可见 的表 达增 加，进 而 促 进 的摄取，二者的相互作用可导致 产生增加，加剧氧化应激，导致更多的 形成，促使尿白蛋白分泌率不断升高，加剧 进展。因此，抑制 信号通路的激活或 的表达可能成为治疗 的新策略。信号通路在性肝脏动脉硬化中的作用 可能伴有肝微血管病和肝脏炎症，其中约 的 患者合并非酒精性脂肪性 肝 病（，）。有 研 究 表 明，大 鼠 血 清 中 、内皮素、等的表达均呈上升趋势，肝脏亦出现病理性改变，但确切的机制尚不清楚。有研究认为，与 结合可通过激活丝裂素活化的蛋白激酶促进 的激活，从而诱导白细胞迁移进入血管内皮下层，促进单核细胞增殖分化成为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬脂质成为泡沫样细胞，形成粥样斑块。胡丽叶等 研究证实罗格列酮可通过抑制 大鼠肝脏中致 因子 的表达，从而抑制 与 结合所诱发的脂毒性，部分缓解 大鼠肝脏早期 。推测抑制 大鼠中 的表达可能是通过抑制 刺激 的活化所诱导的内皮功能紊乱和增加内皮细胞的分泌，进一步抑制内皮细胞的凋亡，从而逆转 大鼠肝脏早期的 。信号通路在 性肺纤维化中的作用糖尿病性肺纤维化（，）是一种严重的慢性疾病，可增加 的死亡风险。研究证实，患者发生肺纤维化可导致细胞外基质（，）蛋白在基底膜和间质组织中的过度沉积，并显著破坏肺的结构和气体交换。据报道，在脂多糖诱导的肺损伤中，与 的结合加重了肺损伤及炎症反应。此外，状态下诱导脂毒性物质不断产生的 与 的结合能够介导 诱导的 胶 原 蛋 白 沉 积 及 组 织 的 纤 维 化，提 示 信号通路的激活促进了 的发生发展。等 通过体外实验证明，暴露于高糖条件下的肺上皮细胞（和 ）中 和波形蛋白的水平也显著升高，显著减少；然而，当抑制 和 细胞中 的表达后，减少了其对 的不断识别与内化，进而显著逆转了 下调以及高糖诱导的 和波形蛋白表达的上调，并且免疫荧光染色也进一步证实了上述结果，表明 状态下减少 与 的结合可能抑制了肺组织病理性纤维化关键性标志物的产生。因此，推测抑制 对 的摄取可以作为 治疗的潜在靶点，但具体的保护机制仍需要进一步的研究来完善。信号通路在性勃起功能障碍中的作用勃起功能障碍（，）是指在性行为中不能保持阴茎勃起。近年来，糖 尿 病 性 勃 起 功 能 障 碍（，）被认为是 的常见并发症之一，约有 的男性患者将在确诊后的 年内患上 。在状态下，由于机体免疫调节受损、氧化应激及炎症环境的刺激，使得 的治疗比单纯性和 更加困难。其主要可能与阴茎血管内皮和平滑肌病变、感觉神经功能障碍、性激素水平 障 碍 以 及 高 糖 引 起 的 心 理 状 态 的 改 变 有关。等 为了了解 的发病机制，通过 分析发现，大鼠血清中 的表达水平较正常大鼠显著升高；然而，经过水蛭蜈蚣治疗后，大鼠血清中 的水平显著降低。这使我们对 的病理机制有了进一步的了解，说 明 作 为 内 皮细胞 识别和 内 化 的主要受体，二者的相互结合可加重病情的进展，这为新的临床治疗选择提供了依据。此外，等 进一步证实了上述观点，大鼠在活血通络七味汤治疗后，血清中 的表达水平较对照组也明显降低。根据以上研究，推测降低 的表达可能抑制了对 的不断摄取，从而抑制体内形成以 持续产生为中心的恶性循环。因此，抑制 信号通路的激活有可能成为治疗 的新靶点。临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，结语和展望近年来，随着人们生活水平的不断提高，及其并发症的出现逐渐受到了热切关注。然而，目前 的治疗仍局限于口服药物和胰岛素。因此，更多学者开始从分子学角度寻找治疗 的新靶点。经过多项研究发现 信号通路在中起到了至关重要的作用，抑制其激活可延缓 相关并发症的进展。相信未来会有更多的治疗策略来延缓 相关并发症的发生，并进一步提高患者生活质量。参考文献：，：，：，：，（）：，：，（），（）：，：，：，（），（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，：，（），（），（）：，：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，（）：郭亚玲，陈卫东，杨萍，等 、在糖尿病肾病动 临床荟萃 年月 日 第 卷 第期 ，脉粥样硬化大鼠中的表达及普罗布考的影响国际泌