HER2阳性结直肠癌研究进展_祁雅丽.pdf

肿瘤防治研究2023年第50卷第1期 Cancer Res Prev Treat,2023,Vol.50,No.186doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.0120HER2阳性结直肠癌研究进展祁雅丽1，苟亚妮2，达丽隽1，李恩喜1，刘雅婷1，裴霞霞1，宋飞雪1Research Progress of HER2 Positive Colorectal CancerQI Yali1,GOU Yani2,DA Lijun1,LI Enxi1,LIU Yating1,PEI Xiaxia1,SONG Feixue11.Department of Oncology,The Second Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China;2.Department of Gastroenterology,The Second Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,ChinaCorresponding Author:SONG Feixue,E-mail:Abstract:Epidermal growth factor receptor 2(HER2)is an oncogene involved in tumour genesis and progression.It is expressed in 7%of patients with colorectal cancer(CRC)and is associated with drug resistance of epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies.With the emergence of the therapeutic dilemma of CRC and the survival benefits of targeting HER2 for patients with breast cancer and gastric cancer,the significance of HER2 in CRC and the prognostic value of anti-HER2 therapy have been widely concerned,clinical researches on HER2-positive CRC have been continuously carried out.Currently,the diagnostic criteria for HER2 positive CRC have gradually been unified.HER2-targeting therapies such as monoclonal antibodies,tyrosine kinase inhibitors,antibody-drug coupling and HER2-related immunotherapy alone or in combination have shown good efficacy and brought significant survival benefits for HER2 positive CRC.This paper reviews the research progress of HER2 in CRC.Key words:Colorectalcancer;HER2/neu;Targettherapy;ImmunotherapyFunding:Natural Science Foundation of Gansu Province(No.21JR1RA121);University Innovation Fund Project from Department of Education of Gansu Province(No.2021B-043)Competing interests:The authors declare that they have no competing interests.摘 要：表皮生长因子受体2（HER2）是肿瘤发生、发展过程中的癌基因，在7%的结直肠癌患者中表达，与表皮生长因子受体单克隆抗体的耐药相关。随着CRC治疗困境的出现，以及靶向HER2为乳腺癌、胃癌患者带来生存获益，HER2在CRC中的意义及抗HER2治疗的预后价值被广泛关注，围绕HER2阳性CRC的临床研究亦不断开展。目前，CRC中HER2阳性的诊断标准已逐渐统一，HER2靶向治疗如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、抗体-药物耦联物及HER2相关免疫治疗的单独或联合治疗策略在HER2阳性CRC中显示出较好的疗效，能为患者带来生存获益，本文就此方面的研究进展作一综述。关键词：结直肠癌；HER2/neu；靶向治疗；免疫治疗中图分类号：R735.3 开放科学(资源服务)标识码(OSID)：收稿日期：2022-02-15；修回日期：2022-05-12基金项目：甘肃省自然科学基金（21JR1RA121）；甘肃省教育厅高等学校创新基金（2021B-043）作者单位：1.730000 兰州，兰州大学第二医院肿瘤内科；2.730000 兰州，兰州大学第二医院消化内科通信作者：宋飞雪（1969-），女，硕士，主任医师，主要从事消化道恶性肿瘤的临床和基础研究，E-mail:作者简介：祁雅丽（1990-），女，硕士，主治医师，主要从事消化道恶性肿瘤的临床和基础研究综 述0 引言人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,EGFR2/HER2）是肿瘤发生、发展过程中的癌基因1，其在结直肠癌（colorectal cancer,CRC）中的异常改变是继乳腺癌、胃癌之后的重要研究方向2。研究表明，HER2是CRC潜在的治疗靶点3，而HER2阳性CRC患者更倾向于对抗EGFR单克隆抗体耐药4，西妥昔单抗治疗过程中HER2信号通路的激活可能是其治疗失败的原因之一5。因此，对HER2阳性CRC的探索至关重要。1 HER2在结直肠癌中的表达情况1.1 HER2基因概述HER2（又名HER2/neu、C-erbB2或p185）位于人17号染色体q1221，其编码的HER2蛋白位于细胞膜，是具有酪氨酸激酶活性的受体1。HER2异常改变包括基因扩增、体细胞突变及蛋白过表达6，肿瘤防治研究2023年第50卷第1期 Cancer Res Prev Treat,2023,Vol.50,No.187HER2蛋白过表达与HER2基因扩增明显相关3,7。1.2 CRC中HER2的检测方法CRC原发灶、转移灶组织及血液标本均可用于HER2检测。传统的免疫组织化学（IHC）及荧光原位杂交技术（FISH）已较为成熟，是CRC中HER2检测的常用手段7。全基因组测序（CGS）和二代测序（NGS）可以检测CRC组织及血液中的HER2基因扩增，即基因拷贝数（GCN）及体细胞突变，而由IHC/FISH评估的HER2阳性与基因检测中的基因扩增具有一致性，与体细胞突变无明显相关8。循环肿瘤DNA（ctDNA）技术可检测CRC患者血浆中的HER2 GCN，经研究证实与组织标本NGS检测的HER2 GCN结果基本一致9。此外，Pan等10研究显示可以通过注射125I-曲妥珠单抗获得CRC患者的SPECT HER2成像，从而评估HER2状态。1.3 CRC中HER2阳性的诊断标准Valtorta等11曾在其研究中提出了基于IHC/FISH检测方法的HERACLES诊断标准，具体为：（1）IHC3+的肿瘤细胞数超过50%；（2）IHC3+的肿瘤细胞数占10%50%且FISH检测阳性；（3）IHC2+的肿瘤细胞数超过50%且FISH检测阳性；其中FISH阳性定义为超过50%的肿瘤细胞HER2/CEP172。近期，一个国际合作项目通过匹配ISH、FISH及NGS检测结果重新制定了针对CRC的HER2阳性诊断标准，即对手术标本进行IHC/FISH检测，要求超过10%的肿瘤细胞IHC3+或IHC2+且FISH阳性（HER2:CEP172）。该标准强调了用手术切除标本进行检测的重要性，避免了因HER2异质性表达导致的假阳性。与之相对应的NGS检测中HER2基因扩增的标准是GCN412。1.4 CRC中HER2的阳性率既往研究显示，经CGS或NGS检出CRC患者的HER2基因扩增/突变比例约4.8%7%，其中58.5%为基因扩增，33.3%为基因突变，8.2%的患者同时存在基因扩增与突变。常见的HER2基因突变包括V842I、V777L、L755S、L866M及S310F突变2,6。Wang等13统计了由IHC/FISH检测的转移性结直肠癌（metastastic colorectal cancer,mCRC）原发灶中的HER2阳性率，结果显示整体人群HER2扩增/过表达比例为2.2%9.5%，其中RAS/BRAF野生型患者HER2扩增/过表达比例为4%14%，以RAS及BRAF均野生型患者为主（14%），明显高于RAS/BRAF突变人群（1%4.8%）。不同研究之间HRE2阳性率的差异可能与研究样本量大小及诊断标准不同有关，但可以显示出在mCRC中，HER2扩增/过表达与RAS/BRAF突变是互斥的。对西妥昔单抗治疗失败的mCRC人群，Siravegna等14通过血液ctDNA检测显示HER2扩增比例达22%（4/22），其中1例HER2扩增的患者在西妥昔单抗治疗前无明显HER2扩增，提示HER2扩增可以在抗EGFR治疗过程中出现。与原发病灶相比，mCRC转移灶HER2阳性率明显升高，总HER2阳性率达31.8%，同时性肝转移灶的HER2阳性率为原发灶的3倍15，脑转移病灶的HER2阳性率可达20%16，证实HER2的异常改变能在疾病发展过程中出现，因此，在疾病进展时需重新测定转移灶或复发病灶的HER2状态。Lee等17也探讨了这种原发灶与转移灶之间HER2的表达差异，显示mCRC原发灶与肝、肺转移灶HER2一致性仅85.2%，但转移淋巴结的HER2状态与原发灶基本一致15,17。此外，HER2在CRC中的阳性率还与原发肿瘤位置有关。与右半结肠癌相比，左半结肠癌拥有更高的HER2阳性率；相较于左、右半结肠癌，直肠癌HER2阳性率更高4,7。2 HER2阳性mCRC的治疗在曲妥珠单抗（Herceptin/Trastuzumab,H）问世之后，研究者尝试通过H联合化疗治疗HER2阳性CRC，但研究都因有效率低或入组患者不足而提前终止18。此后，随着帕妥珠单抗（Pertu-zumab,P）等单克隆抗体及各类抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，临床前研究发现，来那替尼、阿法替尼等TKI能有效抑制HER2阳性的结肠癌细胞系的生长；在HER2突变的人源异种移植（PDX）模型中，单克隆抗体或TKI单药能延缓肿瘤生长，联合治疗可使肿瘤产生持久的退缩19，且对西妥昔单抗治疗失败后的HER2扩增mCRC PDX模型也能产生同样的效果20。因此，CRC中抗HER2治疗的临床研究再次启动，新型抗体-药物耦联物的出现也助力了CRC的抗HER2治疗。截止目前，以HER2为靶点的药物及免疫治疗策略总结，见图1，已完成的临床研究充分肯定了抗HER2治疗在CRC中的疗效。2.1 HER2靶向治疗2.1.1 基于单克隆抗体的治疗2.1.1.1 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（简称HP双靶）为HER2阳性乳腺癌患者带来了明显的生存获益，因此，MyPathway期研究探讨了HP双靶对HER2阳性的肿瘤防治研究2023年第50卷第1期 Cancer Res Prev Treat,2023,Vol.50,No.188mCRC的疗效。研究纳入57例HER2扩增的可