CXCL12-CXCR4轴...淋巴细胞白血病中的研究进展_苏布敦.pdf

-176-Chinese and Foreign Medical Research Vol.21,No.3 January,2023综述 Zongshu中外医学研究第 21 卷 第 3 期（总第 551 期）2023 年 1月*基金项目：中国抗癌协会淋巴瘤科研基金项目（CORP-117）内蒙古医科大学鄂尔多斯临床医学院内蒙古鄂尔多斯017000鄂尔多斯市中心医院通信作者：赛音其木格CXCL12-CXCR4轴在慢性淋巴细胞白血病中的研究进展*苏布敦赛音其木格刘希金王晓茜【摘要】慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是一种惰性恶性肿瘤，其特征在于成熟但功能失调的 B 淋巴细胞产生增加。趋化因子受体 4（CXCR4）在 CLL 淋巴细胞上高表达且过与其相应的配体结合促进 CLL 细胞的动员、迁移、增殖和存活。据最近相关文献报道，趋化因子 12-趋化因子受体 4（CXCL12-CXCR4）轴通过激活多种信号通路及造血干细胞的迁移和归巢对骨髓中的生态环境进行调节，已成为 CLL 治疗靶点，尤其 CXCR4 靶向示踪剂临床上的研究非常活跃。但 CXCR4 在 CLL 中作用的相关文献较少。本文就 CXCL12-CXCR4 轴在 CLL 中的表达、作用机制、靶向治疗等方面的研究进展做一综述。【关键词】慢性淋巴细胞白血病趋化因子受体 4趋化因子 12靶向治疗doi：10.14033/ki.cfmr.2023.03.044 文献标识码A 文章编号1674-6805（2023）03-0176-06Research Progress of CXCL12-CXCR4 Axis in Chronic Lymphocytic Leukemia/Subudun,Saiyinqimuge,LIU Xijin,WANG Xiaoqian./Chinese and Foreign Medical Research,2023,21(3):176-181AbstractChronic lymphocytic leukemia(CLL)is an indolent malignant tumor characterized by an increase in the production of mature but dysfunctional B lymphocytes.Chemokine receptor 4(CXCR4)is highly expressed on CLL lymphocytes and overbinding with its corresponding ligand promotes the mobilization,migration,proliferation and survival of CLL cells.According to recent reports,chemokine 12-chemokine receptor 4(CXCL12-CXCR4)axis regulates the ecological environment in bone marrow by activating various signaling pathways and migration and homing of hematopoietic stem cells,and has become a therapeutic target of CLL,especially CXCR4-targeted tracers,which are very active in clinical studies.However,there are few literatures about the role of CXCR4 in CLL.In this review,the expression,mechanism and targeted therapy of CXCL12-CXCR4 axis in CLL were reviewed.Key wordsChronic lymphocytic leukemiaChemokine receptor 4 Chemokine 12Targeted therapyFirst-authors address:Ordos Clinical Medical College of Inner Mongolia Medical University,Ordos 017000,China 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是西方国家最常见的白血病类型，占全部白血病的 25%35%，其特征在于具有特征性免疫表型单克隆 B 淋巴细胞在血液、骨髓和淋巴组织中逐渐积累。根据美国癌症协会的统计，2020年将有大约 21 040 例 CLL 新增病例及约 4 060 例死亡病例，全球每年 CLL 新发病例呈明显上升趋势1。CLL 的诊断不需要骨髓穿刺和活检，外周血样本 CD19、CD5、CD20、CD23 和分泌型免疫球蛋白的 kappa 和 lambda 足以诊断 CLL2-3。CLL 仍是不可治愈的疾病，主要以化学免疫治疗、靶向治疗及造血干细胞移植为主，尤其是趋化因子 12-趋化因子受体 4（CXCL12-CXCR4）轴靶向拮抗剂在 CLL治疗中最近有了一些新的突破，提高患者的反应率和生存率4。近年来相关研究表明，趋化因子受体 4（CXCR4）在 CLL 的研究进展过程中必不可少，也被证实自在身免疫性疾病、实体肿瘤、动脉粥样硬化等疾病中高表达5-7。关于 CXCR4 在 CLL 淋巴细胞上的表达研究较少。本文以 CXCL12-CXCR4 轴在 CLL 中的研究进展做一综述。1CXCL12/CXCR4的结构及生物学特性1.1趋化因子及其受体概述趋化因子是细胞因子超家族中促进其靶细胞群体的迁移和黏附的小分子分泌蛋白，分子量 810 kDa。趋化因子根据二硫键和半胱氨酸残基位置的不同分为 4 种亚类：C 亚类（仅有 1 对二硫键）、CC 亚类（2 对二硫键间没有其他氨基酸间隔）、CXC 亚类（间隔 1 个氨基酸）和 CX3C 亚类（间隔 3 个氨基酸）8。趋化因子受体分为典型趋化因子受体（cCKRs）和非典型趋化因子受体（ACKR）。趋化-177-Chinese and Foreign Medical Research Vol.21,No.3 January,2023中外医学研究第 21 卷 第 3 期（总第 551 期）2023 年 1月综述 Zongshu因子通过激活其各自细胞表面 G 蛋白偶联的七螺旋典型趋化因子受体来实现生物学功能，特别是白细胞迁移的能力。相应的典型趋化因子受体为：CR、CCR、CXCR 和 CX3CR。目前共发现 19 种典型趋化因子受体，5 种非典型趋化因子受体和 50 多种趋化因子9。1.2CXCL12CXCL12 也称基质细胞衍生因子-1（SDF-1），属于 CXC 类趋化因子家族，由骨髓基质细胞及其他相关的间皮细胞和上皮细胞分泌。CXCL12 是肿瘤细胞的进展和存活，造血干细胞和大多数白细胞的迁移至关重要，基因位于染色体 10q11，分子量约为 8 kDa，基因编码区全长 267 bp10。最新研究发现目前 CXCL12 是唯一具有差异 mRNA 剪接的 CXC趋化因子，且在人类细胞中鉴定出六种不同的剪接变体（、和）11。CXCL12 是高效的造血调节剂和淋巴细胞化学吸引剂，可以增强其他趋化因子的迁移，在肝脏、肺、肾和骨髓等器官中表达和分泌，也可以诱导 CXCR4 在 CLL 淋巴细胞的迁移和黏附。1.3CXCR4CXCR4 也 称 CD184，1996 年 发 现 时 命 名 为Fusin，HIV-1 病毒的共同受体，经过几次大规模的研究发现与 CXCL12 的连接，Fusin 重新命名为CXCR4 并归类为典型趋化因子受体12。CXCR4 属于 G 蛋白偶联受体家族的成员，基因位于染色体2q21，分子量 34 kDa，参与造血和免疫系统的归巢和趋化性。CXCR4 可以作为人类恶性肿瘤的驱动因子，也可以作为肿瘤生物学和炎症细胞上的靶向成像剂。CXCL12 是 CXCR4 的唯一同源趋化因子配体，结合并启动下游信号通路13。CXCR4 在巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、内皮祖细胞等造血细胞上表达，也可以在癌症细胞上高表达14。2CXCL12-CXCR4轴在CLL中的表达及作用机制以前认为 CXCL12-CXCR4 轴是“一夫一妻制”。最近研究发现 CXCL12 的第二个趋化因子受体 7（CXCR7），也称 ACKR3，属于非典型趋化因子受体15。CXCL12 具有促进 CLL 淋巴细胞生存作用，最大的特征是介导 B 细胞迁移到骨髓和次级淋巴细胞。CXCR4 在 CLL 淋巴细胞上的表达显著高于正常外周血 B 细胞并参与 CLL 细胞趋化性、肌动蛋白聚合、内皮细胞的迁移和分泌骨髓基质细胞的 CXCL12 迁移。然而此轴通过受体胞吞作用，CXCL12 下调可以引起 CLL 淋巴细胞表面 CXCR4高水平表达。这足以证明 CXCL12 和 CXCR4 相互作用非常密切，在 CLL 微环境中扮演着重要的角色。此外，CXCL12-CXCR4 轴信号传导将 CLL淋巴细胞保持在骨髓基质细胞中且释放到外周血中。Feusier 等16研究六代高风险 CLL 谱系发现疾病基因位点在 2q22.1 处的 0.9 Mb，该基因座携带CXCR4 并证实 CXCR4 与 CLL 的遗传风险密切相关。El-Sherif 等17分析 30 例诊断的 CLL 患者与 CXCR4表达关联，发现 CXCR4 在 CLL 淋巴细胞表面高表达，且与骨髓浸润及低生存率相关，特别是在新诊断的 CLL 淋巴细胞中的表达显著较高，并且与疾病进展，疾病风险及预后不良有关，因此可作为预后工具。大量研究表明，CXCL12-CXCR4 轴在免疫组织病，实体恶性肿瘤，血液恶性肿瘤及炎症反应中高表达且 CXCR4 还被证实可以作为 CLL 的预后标志物5，7，17-18。CXCL12-CXCR4 轴激活磷脂酰肌醇 3-激酶-蛋白激酶 B（P13K-AKT）信号通路，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路及蛋白酪氨酸激酶-信号转导子及转录激活因子（JAK-STAT3）信号通路，通过这些通路促进 CLL 淋巴细胞的发生、进展和迁移19。此外 PIM激酶（一种丝氨酸/苏氨酸激酶）促进 CLL 淋巴细胞CXCR4激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路也可以引起同样的作用。当 CLL 细胞从该共培养系统中移除时，它们会重新获得对自发凋亡的敏感性。另外发现非受体型酪氨酸蛋白激酶（janus kinase 2，JAK2）对CLL 淋巴细胞上的 CXCR4 激活布鲁顿酪氨酸蛋白激 酶（bruton tyrosine kinase inhibitor，BTK）的 具有调控作用，增加了 B 细胞受体（B-cell receptor，BCR）信号传导的多样性且被证实 BTK 是 CXCL12-CXCR4 轴和 BCR 信号转导之间的交叉点。CLL 通过 CXCL12-CXCR4 轴促进 CLL 淋巴细胞的 CD20表达增加且被证实 CD20 在脂筏中与 BCR 物理偶联20。Chen 等21最新研究发现 CLL 细胞的 BCR信号转导未参与 70 kDa 的酪氨酸激酶（ZAP70）时可以防止 CLL 细胞自发凋亡，这一发现与先前发现的 ZAP-70 表达对 BCR 刺激的反应性较高，ZAP-70 阳性相比 ZAP-70 阴性 CLL 细胞，对 CXCL12 趋化性和存活率更高的观点不一致，仍然存在异议。CD38 与 CXCR4