ICP-MS测定枸橼酸托法替布片中7种元素杂质_施悦.pdf

收稿日期：2022-03-18作者简介：施悦，硕士，主管药师，从事药物检验工作，E-mail:ICP-MS测定枸橼酸托法替布片中7种元素杂质 施 悦（淮安市食品药品检验所，江苏 淮安 223300）摘 要：目的 建立电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定枸橼酸托法替布片中钒（V）、钴（Co）、镍（Ni）、砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）、铅（Pb）等7种杂质元素残留量的检测方法。方法 采用微波消解处理样品，采用ICP-MS测定枸橼酸托法替布片中砷、镉等7种元素的含量。结果 7种元素的专属性良好；在定量限200%限度范围内的线性关系良好，相关系数（r）0.995；准确度良好，回收率均在90%100%范围内，RSD均小于2%；重复性实验的回收率均在90%100%内，RSD均小于5%；中间精密度实验的回收率均在90%100%内，RSD%均小于8%；稳定性实验的8 h与0 h相比回收率均在80%120%内。结论 ICP-MS法用于测定枸橼酸托法替布片中7种金属元素杂质，操作简便，结果准确，具有良好的应用前景。关键词：电感耦合等离子体质谱法；枸橼酸托法替布片；金属元素杂质中图分类号：R927.11 O657.63 文献标识码：A 文章编号：1672-979X（2023）01-0065-04DOI：10.3969/j.issn.1672-979X.2023.01.012Determination of Seven Elemental Impurities in Tofatib Citrate Tablets by ICP-MSSHI Yue (Huaian Institute of Food and Drug Inspection,Huaian 223300,China)Abstract:Objective To establish an ICP-MS method for the determination of seven elemental impurities in Tofatib Citrate Tablets including V,Co,Ni,As,Cd,Hg,Pb.Methods The samples were digested by microwave and the contents of 7 elements were determined by ICP-MS.Results The specificity of the 7 elements was good.The linear relationship was good within the limit of quantification to 200%and the correlation coefficient(r)was0.995.The accuracy was good within the range of 90%-100%and the RSD was within the range.The recoveries of the repeatability experiments were in the range of 90%-100%/and RSD was less than 5%.The recoveries of intermediate precision experiments were all in the range of 90%-100%and RSD was less than 8%.In the stability test,compared with 0 h,the recovery of 8 h was 80%-120%.Conclusion The ICP-MS method is simple,accurate and has a good application prospect in determining seven metal elemental impurities in Tofatib Citrate Tablets.Key Words:ICP-MS;Tofatib Citrate Tablets;metal elemental impurities枸橼酸托法替布片是首个被批准用于自身免疫性疾病的小分子非受体型酪氨酸蛋白激酶抑制剂。于2017年获批进入中国，被纳入2019年版国家医保目录（乙类），具有相当大的市场空间待挖掘。枸橼酸托法替布合成途径见图1。由枸橼酸托法替布的合成过程可见，原辅料、生产设备、包装材料、药品生产过程中使用图1 枸橼酸托法替布合成途径食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第1期 65的金属仪器、金属设备、直接接触药品的包装材料、容器等均可能引入有害元素和重金属杂质1。目前国内外药典均未收载其质量标准，提升和控制产品的质量是生产和检验的关键任务和目标。为了保障人体用药安全，需要建立可靠、科学、准确的枸橼酸托法替布片中的元素残留量测定方法2。本文根据枸橼酸托法替布的原料药、辅料、包装材料、生产设备、处方工艺及口服给药途径的特点，确定对钒（V）、钴（Co）、镍（Ni）、砷（As）、镉（Cd）、汞（Hg）、铅（Pb）7种元素杂质进行研究和质量评估，并根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）元素杂质指导原则Q3D3方法1（日摄入量不超过10 g）的药品组分中元素通用允许的浓度，确定各元素杂质的限值4。据此开发专属的检测方法5-7，为枸橼酸托法替布片的元素杂质控制提供可靠的数据支持。1 仪器与试药1.1 仪器ME55/02型电子天平（Mettler Toledo）；DigiPREPJr石墨消解仪（Scpscience）；iCAPRQ型ICP-MS（Thermo Fisher）；1001000，10100，20200 l型移液枪（Eppendorf）。1.2 试药1.2.1 供试品 枸橼酸托法替布片（江苏正大清江，批号：180701，180702，180703，规格：5 mg）。1.2.2 标准溶液 Pb（批号：HC72674776）、As（批号：HC74543173），Hg（批号：HC72675526）（Merck），含量均为1000 g/ml；Co（批号：161693-25）、V（批号：152207-55）、Cd（批号：160499-5），含量均为1000 g/ml；Ni（批号：18C029-2）、钪（Sc，批号：188003）、锗（Ge，批号：189021）、钇（Y，批号：184034）、铟（In，批号：18B016）、铋（Bi，批号：18B020-1）（国家有色金属及电子材料），含量均为1000 g/ml。1.2.3 试剂 硝酸（批号：20181225N2001），盐酸（批号：20181228C2001），过氧化氢（批号：2018092802001）（上海傲班科技）。2 方法与结果2.1 ICP-MS仪器参数 雾化器流速为1.0 L/min，等离子流量为14.0 L/min，RF功率为1550 W，检测模式为KED，溶液提升时间及溶液冲洗时间均为60 s，目标元素为51V、59Co、60Ni、75As、111Cd、202Hg、208Pb，内标元素为45Sc、73Ge、89Y、115In、209Bi。2.2 溶液配制 2.2.1 稀释剂 量取100 ml硝酸和40 ml盐酸置入1860 ml纯化水，混匀，即得硝酸-盐酸-纯化水（5:2:93）。2.2.2 储备溶液-1 精密量取500 l V标准溶液、250 l Co标准溶液、1000 l Ni标准溶液、75 l As标准溶液、25 l Cd标准溶液、150 l Hg标准溶液和25 l Pb标准溶液置入10 ml量瓶，用稀释剂稀释至刻度，混匀，即得（浓度分别为V：50 000 ng/ml，Co：25 000 ng/ml，Ni：100 000 ng/ml，As：7500 ng/ml，Cd：2500 ng/ml，Hg：15 000 ng/ml，Pb：2500 ng/ml）。2.2.3 储备溶液-2 精密量取1000 l储备溶液-1置入100 ml量瓶，用稀释剂稀释至刻度，混匀，即得（浓度分别为V：500 ng/ml，Co：250 ng/ml，Ni：1000 ng/ml，As：75 ng/ml，Cd：25 ng/ml，Hg：150 ng/ml，Pb：25 ng/ml）。2.2.4 对照品溶液 精密量取500 l储备溶液-2置入25 ml量瓶，用稀释剂稀释至刻度，混匀，即得。2.2.5 内标储备溶液 分别精密量取200 l Sc标准溶液、200 l Ge标准溶液、200 l Y标准溶液、200 l In标准溶液、200 l Bi标准溶液置入10 ml量瓶，用稀释剂稀释至刻度，混匀，即得（浓度分别为Sc：20 000 ng/ml，Ge：20 000 ng/ml，Y：20 000 ng/ml，In：20 000 ng/ml，Bi：20 000 ng/ml）。2.2.6 内标溶液 精密量取100 l内标储备溶液置入100 ml量瓶，用稀释剂稀释至刻度，混匀，即得（浓度分别为Sc：20 ng/ml，Ge：20 ng/ml，Y：20 ng/ml，In：20 ng/ml，Bi：20 ng/ml）。2.2.7 供试品空白溶液 量取硝酸500 l和过氧化氢500 l，置入50 ml离心管，反应约5 min，盖上离心管盖（完全盖紧后反转一圈），置于120 石墨66 食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第1期消解仪中加热消解30 min，取出后冷却，再用稀释剂转移至25 ml量瓶中稀释至刻度，混匀，用0.22 m微孔滤膜滤过，即得。2.2.8 供试品溶液：精密称取本品（批号：180703）25 mg，置入50 ml离心管，加入硝酸500 l和过氧化氢500 l，反应约5 min，盖上离心管盖（完全盖紧后反转一圈），置于120 石墨消解仪中加热消解30 min，取出后冷却，再用稀释剂转移至25 ml量瓶中稀释至刻度，混匀，使用0.22 m微孔滤膜滤过，即得。2.2.9 供试品加标溶液 精密称取本品（批号：180703）25 mg，置入50 ml离心管，加入硝酸500 l、过氧化氢500 l和500 l储备溶液-2，反应约5 min，盖上离心管盖（完全盖紧后反转一圈），置于120 石墨消解仪中加热消解30 min，取出后冷却，再用稀释剂转移至25 ml量瓶中稀释至刻度，混匀，使用0.22 m微孔滤膜滤过，即得。2.3 专属性试验 分别取2.2项下供试品空白溶液、供试品溶液、供试品加标溶液、对照品溶液，分别注入仪器，记录响应值。结果，供试品空白溶液与对照品溶液相比，供试品溶液与供试品加标溶液相比，均有明显响应，表明供试品空白溶液及供试品溶液不干扰各元素杂质的检测。2.4 检测限与定量限、线性与范围 分别配制10份2.2项下供试品空白溶液，注入质谱仪中，将连续测定10次空白溶液的3.3倍、10倍标准偏差所对应的7种元素浓度作为检测限与定量限。取2.2项下储备溶液-1，用稀释剂逐级稀释制成含各元素各浓度的线性溶液，7种元素各线性点浓度见表1。取线性溶液，按2.1项条件测定，以各元素浓度为横坐标，各元素响应值为纵坐标，进行线性回归分析。7种元素的检测限与定量限、线性方程、相关系数、线性浓度范围结果见表2。结果表明，各元素在定量限200%限度范围内的线性关系良好，相关系数r0.995，线性关系良好。表1 7种元素各线性点浓度/ngml-1元素名称L-5L-20L-50L-100L-150L-200V0.525101520Co0.2512.557.510Ni1410203040As0.0750.30.751.52.253Cd0.0250.10.250.50.751Hg0.150.61.534.56Pb0.0250.10.250.50.751表2 7种元素检测限与定量限、线性与范围结果元素名称检测限/ngml-1定量限