AI+化学：从自动化迈向智能化探索_韩英锋.pdf

西北大学学报（自然科学版）年 月，第 卷第 期，（）收稿日期：基金项目：国家杰出青年基金（）；西安市功能超分子结构与材料重点实验室重点项目 第一作者：韩英锋，男，山东菏泽人，教授，博士生导师，从事功能导向的有机金属化学、超分子化学、自由基化学及智能化学研究，。高专论谈 化学：从自动化迈向智能化探索韩英锋，鲁欣月，张 乐（西北大学 化学与材料科学学院，陕西 西安）摘要 当前，多学科交叉范式的逐渐深入发展对传统化学合成提出了更精确、更高效的新要求。近年来，随着以机器学习为代表的人工智能技术快速发展，“化学”模式使自动化合成逐渐迈向智能化。人工智能通过挖掘海量化学实验数据，不但可以帮助研究者做出合理分析预测，而且可以将研究者从繁琐复杂的日常实验中解放出来，大大加速相关研发过程。梳理了化学研究领域由自动化合成迈向智能化的发展历程，介绍了实验室自动化平台的发展历程，随后系统讨论了实验室自动化平台构建范式，强调自动化合成技术与人工智能结合以期实现化学合成的智能化闭环策略，最后展望了该领域的未来发展前景。关键词 实验室自动化；自动化合成；人工智能化学；机器学习；学科交叉中图分类号：，（，），；合成化学是化学学科的基础和核心。化学合成不仅可以制造自然界中存在较少或原本不存在的物质，还可以精准创制具有特定性能和不同功能的新物质。所以，化学合成对科学发展和人类进步起着非常重要的作用。化学合成的主要目标之一是改进现有的研究模式，利用新的合成方法和技术来制备新的化合物。传统有机合成模式下的反应过程与现象往往依靠化学家的经验进行判断，这要求化学家必须积累丰富的化学知识。如今，在科研人员的不断努力之下，化学研究体系和研究方法已日趋成熟，通过人工总结经验，实验操作也得以规范化、标准化，但多学科交叉研究范式的发展对化学合成提出了更为精确化、高效化的要求。对于化学这个相对开放的学科来说，目前知识共享仍非常分散，科研人员往往通过阅读文献来相互交流，但这种方式具有很大的局限性。文献报道的合成方法常因个人表达习惯的差异，导致一些重要参数被忽略，而化学反应空间的多维性会使完全相同的实验产生明显不同的结果，从而造成同一化学反应的重现性不高。在有机合成路线的设计中，逆合成分析是最基本、最常用的方法，但其准确性仍然依靠手动试错来进行验证。这一过程需要耗费大量时间，当化学家必须连续检测几小时的反应，进行一些重复的实验操作时，独立思考的时间将大大减少，长此以往不利于科研人才的培养和科研的创新。一路走来，尽管我们在化学领域中取得了很大的成就，但是原有的科研模式似乎已跟不上当下的科研发展趋势。在科学技术发展突飞猛进、日新月异的 世纪，对于上述化学领域中存在的问题，我们需要联用各种创新方案解决问题，尤其是在目前学科交叉的大研究氛围之中，各学术团体都应积极参与进来，在思维方式和战略方法上，针对新的技术和发现进行深刻的演变。实验室自动化平台发展实验室自动化是一种减少实验室人工干预的方法，具有提高实验效率的潜能，如减少重复和提高通量、通过机器高精度的系统来提高实验的重现性以及减少人类接触有害化学物质的机会来提高实验的安全性等优点，一直以来被广泛关注。实验室自动化率先在生命科学领域取得进展。在 世纪 年代，和 提出了第一个固相肽合成自动化系统，成功地减少了逐步添加和纯化样品所需的时间，并降低了材料的损失。从此，自动化系统逐步进入实验室。早期的自动化系统主要是以机械系统的设计形式来执行可重复性的实验操作任务，这些系统的出现为自动化合成化学和现代化高通量实验平台的发展奠定了基础。世纪 年代，生命科学领域的工作者为了高效分离和稀释生物样品，开发出自动化液体处理程序，该程序可以在极少的人工干预下生成一致的样品阵列，被广泛应用于临床样品和药物研发的高通量筛选分析。世纪 年代，科学家们基于组合化学（）和多样性导向合成（）的平行化学研究促使自动化和高通量筛选系统的发展趋向成熟，并成为一个重要的药物发现辅助工具，从而用于合成路线先导物的选择，以及针对多种生物分子属性进行优化。随后，生命科学领域中基于肽、寡核苷酸以及寡聚糖的自动化合成仪器被大量开发（见图），实现了自动合成蛋白质、基因，甚至完整的基因序列，极大地推动了生物科学的发展；肽和寡核苷酸候选药物的易得性，以及低聚糖自动化合成对疫苗开发也产生了重要影响。在制药领域中，从新分子的发现、纯化到产量化，自动化的平行实验起着越来越重要的作用。例如，自动化和高通量筛选系统常应用于生物分析和药物分子筛选。图 低聚糖自动化合成装置 在过去的几十年里，实验室自动化在化学实验室配置方面也取得了稳步的进展，包括对学术领域和工业领域中的催化转化识别、反应筛选，以及快速检测药物晶体的形式都产生了巨大影响（见图、图）。年，实验室引入了一种能够进行多西北大学学报（自然科学版）第 卷种化学反应的自动化合成装置。该装置具有特定的编程语言，并配有计算机接口功能，主要用来将实验室规模的反应参数优化到工业规模。由 和 设计的自动化合成平台已被全面开发，这些自动化合成仪器可以 运转，进行常见的克级有机反应。年，课题组开发的自动化一锅合成器（见图）可完成反应条件为 到室温的惰性气氛反应。课题组利用 进行各种化学转化（见图），包括对空气敏感的有机锂反应、格氏反应以及过渡金属催化的交叉偶联反应。图 通过高通量孔板对有机物和有机金属物的成分进行分析 图 良性底物和催化作用的高通量结合与评价 年，课题组同样开发了一种空气敏感化学反应自动化合成平台（见图），该平台包含一个额外的离心分离器，既可以 进 行 液液 萃 取，也 可 进 行 各 种 不 同 反应，完成了自动化三步合成 氨基醛的反应。年，随着 打败人类顶级围棋棋手，深度学习这一概念被人们所熟知。最近，的报道又令蛋白质结构预测走向一个新的阶段。在化学领域中，深度学习最先被应用于预测小分子的活性结合位点、人工智能合成路线设计以及逆向分子设计，研究人员利用蒙特卡罗等算法，开发出具有学习能力的化学辅助软件，大量化合物得以被快速设计和评估。图 课题组自动化一锅合成器 图 可执行化学转化 人工智能算法和机械自动化的结合发展大力推动了“自主发现系统”的诞生。年至今，已成功开发多种基于机器学习和人工智能的数字化自动合成装置，这在很大程度上冲击了传统模式下的化学合成。自动化与自然科学的结合对科研工作产生了革命性的影响，未来化学合成领域的自动化一定朝着更加协同化、集成化、通用化和智能化的趋势发展。在日常科研中，我们已切身感受到实验室自动化带来的便利，顺应这个智能时代的发展趋势，我们认为现在是时候加速转向一种智能自动化的化学研究模式，能极大程度地改进我们实验工作的方式。第 期 韩英锋，等：化学：从自动化迈向智能化探索本综述中，我们根据实验室自动化的程度对自动化合成平台进行分类，并对不同程度下自动化平台的构建措施进行举例讨论，分析如何实现从自动化合成平台的通用化发展到自动化平台的智能化，以及最终实现实验室无人化。我们也强调自动化合成技术与机器学习和人工智能的结合，以期实现化学合成的智能化闭环。图 自动化合成平台 实验室自动化平台构建.连续流动化学技术照亮自动化合成前行之路 在讨论实验室自动化平台之前，先从连续流动化学技术说起，因为在过去的十几年间，流动化学技术平台的开发让我们看到了实验室规模的自动化合成反应的希望。与传统处理模式相比，连续流动的工作模式可以显著减少人工干预，因此受到广泛关注，如最近报道的连续流动化学技术在环加成反应、聚合物有机电子、生物活性药物以及多肽合成方面取得了新的进展，如图 所示，利用连续流动化学技术实现了乙烯与柠檬酸酐的 光环加成反应。连续流动化学技术平台如同将工业上使用的合成仪器缩小化，这为实验室搭建自动化合成平台提供了很好的思路。近几年，通过将流动化学技术与自动化技术和计算机控制技术结合发展，开发出的自动化合成反应系统极大地降低了人工实验操作的重复性，这为科研人员争取了更多进行创造和创新的时间。通常，流动化学平台将多个反应器单元串联以进行多步合成，但面对每个新的目标分子，必须对流动化学反应器进行重新配置，这使流动化学自动化合成平台产生了很大的局限性。图 乙烯与柠檬酸酐的 光环加成反应 课题组的自动化径向合成设备则能很好地解决这一问题。自动化径向合成设备主要由溶剂和试剂输送系统（）、中央交换站（）、备用模块（）和收集容器（）个部分组成（见图）。其中，中央交换站的主控制器通过 通阀调整试剂流向，将试剂导向不同反应器模块，这些反应器模块在中央交换站周围呈放射状排列，如此可确保每个合成反应都可以在最佳条件下独立进行。整个系统使用氮气加压，溶液流量由 的 个流量控制器或由合成器（和）的 个质量流量控制器控制，该系统可在很大程度上确保反应的可重复性。由于该设备同时具备循环合成和线性合成的功能，不需要在不同合成方式之间重新配置，只要输入物料的质量相同，给定的合成指令将在另一个系统上以完全相同的方式执行。作者利用此设备实现了抗惊厥药物芦丁酰胺的自动化合成（见图）。图 芦丁酰胺的自动化合成 自动化径向合成设备能很好地解决化学反应重现性的问题，但同时该平台也存在一些局限，如西北大学学报（自然科学版）第 卷不能将纯化、分离和分析的步骤进行整合。通常，多步反应过程中也存在试剂不统一、未完全溶解的固体试剂导致管道堵塞、反应试剂的兼容性等问题。上述困难是连续流动化学技术中常见的阻碍，在接下来的研究中应该从设备设计方面进行完善。吴杰课题组将连续流动合成技术与固相合成技术相结合，使得上述反应试剂兼容性问题得以很好解决。研究人员将初始底物经树脂固定后置于柱式反应器中，再将每一步的反应液依次通过反应器进行流动反应，等待反应完成后利用溶剂洗涤和置换，随后进行下一步反应。该自动化流动合成系统经过 的运转后，得到总产率为 的（见图）。这种基于固相合成中的假稀释效应策略，可以有效避免分子间反应，在一定程度上有利于构建大环分子。该平台采用各步反应既连续又互不干扰的运行方式，可以确保对每一步反应进行独立的设计和优化，从根本上避免试剂不兼容的问题，该策略的提出为自动化多步合成开拓了更为广阔的应用前景。图 自动化 流动合成平台原理图 年，课题组报道了一种自动化多步化学合成器（见图），它具有合成功能多样性的特点，除了进行加样和选择驱动目标分子自动合成的数字编码过程外，其他过程均不需要人工干预，利用该自动化连续流动多步化学合成器可以在几小时内合成多种毫克级到克级的药物小分子。通过以上实例，我们看到连续流动合成设备已经发展到自动化阶段。根据合成自动化程度，可将实验室合成平台划分为 类：模块化技术平台、机械臂集成技术平台、机器人技术平台。前两类技术平台基于连续流动化学技术发展起来，经过科研人员的不断努力已经朝着通用化、集成化、智能化的方向发展。相比而言，机器人技术平台则可以极大地减少人工干预，该技术平台目前也随着人工智能算法和物联网技术的发展，逐渐朝着实验室远程化和无人化的方向发展。下文将分别对 类技术举例分析讨论。图 自动化多步化学合成器 .模块化技术开启自动化合成的多样性为了解决自动化合成的通用性问题，研究人员针对如何将化学反应的实际操作流程化，引入模块化理念，对不同的流程设计相应的反应模块，实验室可通过搭建自动化模块来执行常见的实验操作。由不同的单个模块组合搭建是实现自动化合成最灵活的方法。对于多种成熟的实验流程，模块按需布局搭配，这些由不同模块组合的技术平台便于因需求变化而拓展升级。例如，年，课题组将算法、流动化学技术和分析技术相结合，开发出一套小型的可重新配置的自动化合成平台（见图），平台整体由合成部分、净化部分、在线监视反应进程的分析技术部分以及可视化软件控制部分组成。图 可重新配置的自动化合成平台 该平台能实现多种反应自动化合成的关键在于其合成部分。在整个合成过程中，研究人员设计了 种功能化模块，包括用于实现特殊反应的 模块、加热模块（高温可达 ）、冷却模块（低温可达 ）、填充床模块、萃取产物的液 液分离模块以及用于混合试剂的旁路模块第 期 韩英锋，等：化学：从自动化迈向