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钙黏素
间质
中的
表达
及其
临床意义
张艳霞
第39卷第1期2023年2月山西大同大学学报(自然科学版)Journal of Shanxi Datong University(Natural Science Edition)Vol.39 No.1Feb.2023E-钙黏素和N-钙黏素在胃肠道间质瘤中的表达及其临床意义张艳霞1,闫燕艳1,邓亮1,董志敏2,朱壮彦1,李加善1,赵鑫2(1.山西大同大学医学院,山西 大同 037009;2.大同市第二人民医院病理科,山西 大同 037006)摘要:目的目的 探讨胃肠道间质瘤(GISTs)中E-钙黏素(E-cad)和N-钙黏素(N-cad)的表达及其临床意义。方法方法应用免疫组化SP法检测216例GISTs中E-cad和N-cad的表达情况,分析二者与胃肠道间质瘤临床病理参数的关系。结果结果 GISTs中E-cad阳性表达率为59.26%,N-cad阳性表达率为76.39%,E-cad和N-cad表达与 GISTs的发生年龄、性别、部位、组织学类型无关,而与GISTs的病理分级和是否远处转移有关(P0.05),且E-cad和N-cad的表达呈显著性负相关。结论结论 E-cad和N-cad联合检测可作为判定GISTs恶性程度及预后的参考指标。关键词:胃肠道间质瘤;E-钙黏素;N-钙黏素;免疫组织化学中图分类号:R361.2文献标识码:Adoi:10.3969/j.issn.1674-0874.2023.01.016胃 肠 道 间 质 瘤(gastrointestinal stromal tumorsgastrointestinal stromal tumors,GISTs)以往常被诊断为平滑肌瘤或神经源性肿瘤,1983年Mazur1根据肿瘤的分化特征提出了胃肠道间质瘤的概念。胃肠道间质瘤起源于胃肠道的 Cajar细胞或其前体细胞2,与KIT或 PDGFRA基因突变相关3。胃肠道间质瘤在消化道各个部位均可发生,可见于胃、食管、小肠、结肠及直肠4,主要依据组织病理学检查和免疫组织化学检查结果确诊。胃肠道间质瘤没有绝对良性,其危险度与肿瘤的大小和部位以及核分裂象密切相关5。临床治疗以手术为主,当前腹腔镜和内镜的治疗更加广泛5,配合分子靶向药物预后更佳。但仍有文献报道,约50%的 GISTs 患者术后仍会出现复发或转移,预后极差6,因此研究影响 GISTs预后的有效生物学指标很有必要。E-钙黏素(E-cadherin,E-cad)和 N-钙黏素(N-cadherin,N-cad)在上皮性肿瘤中研究非常广泛,在间叶性肿瘤中研究甚少。本实验通过检测E-cad和N-cad 在不同分组的GISTs中的表达情况,分析二者表达与GISTs患者的性别、年龄、肿瘤原发部位、肿瘤组织学类型、肿瘤病理分级和肿瘤转移的关系,二者表达的相关性及其与肿瘤预后的关系。1 材料与方法1.1 临床资料收集大同市第二人民医院(大同市肿瘤医院)2010-2018 年收治的GISTs患者的存档石蜡标本216例,排除临床资料不全者,所有病例都经免疫组化确诊。其中男性116例,女性100例;患者年龄2179岁,中位年龄50岁。肿瘤发生部位:胃98例,肠73例,其他部位45例,其中84例发生了远处转移。组织学类型:上皮样细胞型例76,梭形细胞型89例,混合细胞型51例。依据NIH提出的GISTs危险度分级标准7进行病理分级,分为极低度侵袭组(VLR)37例,低度侵袭组(VLR)58例,中度侵袭组(IR)75例,高度侵袭组(HR)46例。1.2 免疫组化试剂来源及染色方法鼠抗人E-cad单克隆抗体、鼠抗人N-cad单克隆抗体均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。采用SP免疫组织化学法,按试剂盒说明书进行操作。用PBS代替一抗作阴性对照。1.3 染色结果判定E-cad阳性主要为细胞膜着色,少数近胞膜处的胞浆也可着色。N-cad 阳性主要为细胞浆染色,少数有细胞膜染色。每张切片随机观察5个高倍视野(400),阳性细胞10判定为阴性;阳性细胞10判定为阳性。1.4 统计学方法采用 SPSS 11.5 软件,组间采用 2检验比较。P0.05 时差异有统计学意义。收稿日期:2022-12-07基金项目:大同市科技局应用基础研究项目2019163;山西大同大学2017年度科研基金项目2017K9作者简介:张艳霞(1978-),女,山西大同人,硕士,讲师,研究方向:肿瘤分子病理。E-mail:文章编号:1674-0874(2023)01-0080-042023年2 结果2.1 E-cad和N-cad在GISTs组织中的表达及与临床病理参数的关系216 例 GISTs 中,128 例(59.26%)E-cad 阳性表达,主要为细胞膜或细胞浆染色。165例(76.39%)N-cad阳性表达,主要为细胞浆染色。通过 2检验,发现不同年龄、不同性别、不同部位、不同组织学类型之间 E-cad 的阳性表达率无显著性差异(P0.05),但不同病理分级之间和是否发生远处转移之间E-cad的阳性表达率有显著性差异(P0.05)(表1)。进一步比较显示,极低度侵袭组和低度侵袭组之间,低度侵袭组和中度侵袭组之间,中度侵袭组和高度侵袭组之间E-cad阳性表达率无显著性差异(P0.05),但极低度侵袭组和中度侵袭组之间、极低度侵袭组和高度侵袭组之间、低度侵袭组和高度侵袭组之间E-cad 阳性表达率有显著性差异(P0.05)(见表2)。通过 2检验,发现不同年龄、性别、部位、组织学类型之间 N-cad 的阳性表达率无显著性差异(P0.05),但不同病理分级之间和是否发生远处转移之间 N-cad 的阳性表达率有显著性差异(P0.05)(表 1)。进一步比较显示,极低度侵袭组和中度侵袭组之间、极低度侵袭组和高度侵袭组之间、低度侵袭组和中度侵袭组之间、中度侵袭组和高度侵袭组之间 N-cad 阳性表达率有显著性差异(P0.05),其余各组比较无统计学意义(P0.05)(表 2)。表1 E-cad、N-cad的表达与胃肠道间质瘤临床病理参数的关系表2 病理分级间两两比较对比组VLR与LRVLR与IRVLR与HRLR与IRLR与HRIR与HRE-cad2值1.0994.6249.8631.5976.0722.037P值0.2940.0320.0020.2060.0140.154N-cad2值0.9008.1568.2044.2324.6780.197P值0.3430.0040.0040.0400.0310.6572.2 E-cad和N-cad在GISTs组织中表达的相关性E-cad 和 N-cad 在 GISTs 组织中的表达经 Spear-man等级相关分析,r值为0.326,P值小于0.05,有统计学意义,可见二者在GISTs的阳性表达具有显著性负相关(P0.05)(见表3)。表3 E-cad与N-cad表达的关系E-cad阳性阴性合计N-cad阳性9075165阴性381351合计12888216注:Spearman相关分析r=-0.326,P0.05。临床病理指标性别年龄部位组织学类型病理分级远处转移男女50岁50岁胃肠其他梭形上皮样混合型极低度侵袭组(VLR)低度侵袭组(LR)中度侵袭组(IR)高度侵袭组(HR)有无n116100128889873458976513758754684132E-cad阳性数/例()70(60.34%)58(58.00%)75(58.59%)53(60.23%)58(59.18%)44(60.27%)26(57.78%)54(60.67%)45(59.21%)29(56.86%)28(75.68%)38(65.52%)41(54.67%)19(41.30%)40(47.62%)88(66.67%)20.1220.3940.0720.19511.7137.714P值0.050.050.050.050.050.05N-cad阳性数/例()85(73.28%)80(80.00%)97(75.78.%)68(77.27%)72(73.47.%)58(79.45%)35(77.78%)68(76.40.%)59(77.63%)38(74.51%)22(59.46%)40(68.97%)63(84.00%)40(86.96%)71(84.52%)94(71.21%)21.3460.0640.8910.16512.9095.043P值0.050.050.050.050.050.05张艳霞等:E-钙黏素和N-钙黏素在胃肠道间质瘤中的表达及其临床意义81山西大同大学学报(自然科学版)2023年3 讨论肿瘤的侵袭转移是一个多基因、多步骤的复杂过程,包括癌细胞的增殖,从原发病灶的脱离,进一步再溶解其细胞外基质,然后经细胞间的裂隙扩散,最终通过淋巴管、血管发生远处转移。这个过程往往伴随 E-cadherin 等上皮表型的表达下调,N-cadherin 等间质表型的表达上调,使细胞极性紊乱和细胞间连接丧失,细胞富于侵袭性而容易转移,此过程即 EMT8。E-cadherin 是细胞黏附分子家族中的重要成员,与人类许多肿瘤的发生发展及转移密切相关9-12,负责钙依赖的细胞黏附与细胞连接,与肿瘤的侵袭转移密切相关。E-cadherin 能使细胞间保持密切接触,难以脱离原发灶进入周围组织和脉管,因此被认为是肿瘤转移抑制基因13。有研究显示,E-cadherin和N-cadherin在肿瘤侵袭转移中的作用相反,E-cadherin 表达下降意味着同种细胞失去黏附效应,肿瘤细胞即具备了侵袭转移的特点,是肿瘤高度侵袭性和转移的一个重要的特征,N-cadherin表达增高和肿瘤侵袭性增高有关。结合本实验结果,E-cadherin 在 GISTs 转移组的阳性表达率明显低于非转移组(P0.05),而 N-cadherin在 GISTs 转移组的阳性表达率明显高于非转移组(P0.05),与Yang等14研究一致,说明二者的表达与肿瘤的侵袭转移密切相关。House15等研究发现,E-cadherin 基因在 GISTs中甲基化达到37%,是明显的肿瘤抑制基因,是肿瘤复发转移的独立危险因素。本项研究发现,E-cad-herin和N-cadherin表达与 GISTs的发生年龄、性别、部位、组织学类型无关,而与GISTs的病理分级有关(P0.05),且E-cad阳性表达率随着GISTs侵袭程度的增加而逐渐减少,表明E-cad表达越少,肿瘤越容易发生侵袭转移,导致预后越差,这与文献报道一致16-17。研究还发现E-cad 表达较高的极低度侵袭组和E-cad 表达很低的高度侵袭组比较,GISTs细胞的侵袭转移能力较弱,同样表明E-cadherin表达能增强细胞间黏附,降低细胞的侵袭转移能力,抑制GISTs的转移。本实验中N-cadherin 在GISTs中的阳性表达率为76.39%,在极低度侵袭组和高度侵袭组之间N-cad 阳性表达率有显著性差异(P0.05),并且随着GISTs侵袭程度的增加N-cadherin阳性表达增高,表明N-cadherin表达增高在肿瘤侵袭转移中发挥了重要作用,可能通过上皮间质转化,促进肿瘤发生转移。因此联合检测这两种钙黏蛋白可能是判断肿瘤是否发生EMT 的一个重要参考,同时也提示E-cad-herin 和 N-cadherin 可能参 与了 GISTs 的发生发展,有望成为GISTs的病理分级及预后判断的新参考指标。后续继续开展E-cadherin和N-cadherin对GISTs患者生存期影响的研究可以使本研究更趋完善,从而为 GISTs 的预后判断和临床治疗提供新的方向。参考文献1 MAZUR M T,CLARK H B.Gastric stromal tumors reappraisal of histogenesis J.Am J Surg Pathol,1983,7(6):507-519.2 TERADA T.Smooth muscles and stem cells of embryonic gu