HPV相关肿瘤逃逸宿主适应性免疫应答的机制_胡芳洁.pdf

江西医药2022年11月 第57卷 第11期Jiangxi Medical Journal，November 2022，Vol 57，No11摘要：高危型人乳头瘤病毒（HPV）可导致多种HPV相关肿瘤。多数免疫健全的HPV感染者能够利用自身免疫有效清除病毒，但HPV相关肿瘤通过自身改变，或抑制机体的免疫效应功能，逃逸免疫识别和杀伤。本文就HPV相关肿瘤逃避宿主适应性免疫应答的机制作一综述，为后续疫苗设计、抗肿瘤治疗及评估预后提供新思路。关键词：人乳头瘤病毒；肿瘤；适应性免疫；免疫逃避中图分类号：R730.3文献标识码：B文章编号：1006-2238(2022)11-1726-03DOI：10.3969/j.issn.1006-2238.2022.11.005HPV 相关肿瘤逃逸宿主适应性免疫应答的机制胡芳洁1，徐文英1，陶小华2（1.九江学院附属医院急诊科，九江 332001；2.江西省皮肤病专科医院，皮肤病临床医学研究中心，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心分中心建设单位，南昌 330000）基金项目：江西省卫生健康委员会科技计划项目，编号 20197097/202120038，南昌市科技局项目（洪科字【2021】129 号，合同编号 24号）通信作者：陶小华人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）属于乳多空病毒科乳头瘤空泡病毒A属，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。高危型HPV（如HPV-16、HPV-18等）与子宫颈癌、肛门癌、口腔癌等恶性肿瘤的发生密切相关，此类肿瘤统称为HPV相关肿瘤。多数免疫健全的感染者能够利用自身免疫有效清除病毒，但在部分患者中存在免疫逃逸现象，从而使感染进一步发展为肿瘤。近来发现，HPV通过多种机制逃逸宿主适应性免疫应答与HPV相关肿瘤发生有密切关联。1下调MHC分子以阻止细胞毒性T细胞激活细胞毒性T细胞（Cytotoxic T cell，CTL）是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，主要通过两条途径对突变细胞或肿瘤细胞进行特异性杀伤，一是穿孔素-颗粒酶途径，二是Fas-FasL和TNF-TNFR途径。CTL对外源性多肽抗原的辨认受到主要组织相容性复合体（MHC）-I与II类分子的限制。不同个体MHC等位基因产物不同，造成不同个体对同一抗原的应答强度出现差异，这是MHC以其多态性参与和调控免疫应答的一种重要机制。肿瘤中经常存在影响MHC-I类、II类分子抗原递呈途径的基因突变1。全基因组关联分析研究发现，人基因组中HLA位点的突变可能影响对HPV相关恶性肿瘤的易感性。HPV通过自身的基因表达程序调节抗原呈递途径，以防止感染期间病毒抗原呈递给MHC I类、II类分子。HPV E5蛋白导致晚期胞内体碱化，阻止肽结合的MHC I类、II类分子到达细胞表面，甚至可阻止非病毒性肿瘤相关抗原呈递到MHC分子上，从而阻止CTL激活2。通过研究头颈部鳞状细胞癌（Headand Neck Squamous Cell Carcinoma，HNSCC）发现，当HPV E5过度表达时可通过丧失抗原来获取对CTL抵抗，而金刚乙胺作为一种HPV E5抑制剂可上调MHC-I类分子表达从而逆转上述效应3。2调控CD4+T细胞活化CD4+T细胞不仅在CTL激活中起重要辅助作用，本身也能产生细胞因子和趋化因子间接参与抗肿瘤免疫效应。当小鼠的CD4+T细胞被耗竭时，将导致CTL无法对HPV E7蛋白产生有效的免疫反应4。临床上艾滋病患者因CD4+T细胞缺失导致HPV相关恶性肿瘤的发生。在宫颈癌患者中，CD4+T细胞对HPV衍生肽刺激的反应失能，使机体对肿瘤产生免疫耐受5。进一步研究发现，CD4+T细胞抗HPV相关肿瘤作用主要与细胞表型有关，而不是绝对数量，其中CD4+CD161+T细胞亚群与宫颈癌生存率呈正相关6，7。在HPV相关口咽癌的研究中也发现在肿瘤浸润中的CD4+T细胞的绝对数量与预后无关8。宫颈癌患者的CD4+Th细胞反应似乎偏向于Th2免疫应答（体液免疫）而不是Th1免疫应答（细胞免疫），与外周血IFN-水平下降相一致9。在HPV相关口咽鳞状细胞癌中，CD161+T细 胞 和CD103+T细胞介导的Th1免疫应答与预后相关6。最近发现，基质成纤维细胞通过分泌CCL20介导促肿瘤性IL-17相关Th17免疫应答，在高级别宫颈肿瘤向浸润性癌的进展过程中也发现了这个现象，实验研究 1726江西医药2022年11月 第57卷 第11期Jiangxi Medical Journal，November 2022，Vol 57，No11但尚不清楚TH17免疫应答是否在浸润性癌症阶段持续存在10。3诱导调节性T细胞产生调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）通过下调免疫应答对机体的正常免疫应答产生干扰。HPV相关肿瘤可主动诱导荷瘤机体产生Treg等调节性细胞抑制机体的抗肿瘤免疫应答。据临床观察，HPV感染的患者中Treg水平多于正常人，且长期感染者的Treg水平明显高于转阴者。由此推测，当细胞免疫被抑制时，机体就不能调动自身的有效应答去消灭病毒，造成病毒持续感染1112。一般认为，宫颈HPV感染一般仅局限于病变，极少发生病毒血症，因此局部免疫对宫颈HPV感染结局影响很大。但在宫颈癌患者的原发部位、转移淋巴结、外周血中均发现了表达低增殖反应Treg，提示宫颈癌患者产生了系统性免疫耐受，可能与肿瘤转移有关13。在HNSCC肿瘤中也发现了大量浸润性Treg，但HPV阳性与阴性的HNSCC中Treg水平各家报道不一致1415。但无论HNSCC中的HPV状态如何，Treg与CD8+T细胞比率都是生存结局的预测因子1617。4 cGas-STING通路调节cGAS可识别外源性DNA分子，通过催化ATP和GTP转化生成cGAMP后，激活STING并诱导下游干扰素调节因子（Interferon Regulatory Factor，IRF）和NF-B活化，进而分别调控干扰素和促炎细胞因子的产生。宿主通过cGAS-STING通路作用于DNA病毒发挥抗病毒感染作用，但DNA病毒也逐渐进化出了许多逃逸宿主免疫反应的途径，例如HPV18 E7蛋白通过其LCXCE序列对STING通路产生直接抑制作用18，HPV16 E7通过NOD样受体NLRX1调节STING通路的稳定性19，当耗竭NL-RX1将增加小鼠的I型IFN依赖性T细胞浸润并控制肿瘤20。在HPV 16阳性的HNSCC中，对cGas-STING通路抑制可能是HPV 16 E7中LCX-CE结构域介导21。从不同肿瘤组织的微阵列分析中发现，STING表达与肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infil-trating lymphocyte，TIL）之间存在正相关。进一步通过多变量分析发现，肿瘤中STING表达而非微环境与生存结局呈正相关22。不仅如此，与HPV阴性HNSCC相比，HPV阳性HNSCC患者肿瘤样本中的STING mRNA水平更高，提示尽管HPV癌蛋白可能抑制STING，但感染HPV的细胞中STING的表达仍高于未感染的细胞，刺激STING信号通路可能会调节西妥昔单抗介导的NK细胞激活，并导致肿瘤消退23。5 PD1/PD-L1免疫检查点调节PD-1/PD-L1免疫检查点是一种保守的抑制机制，可调节免疫反应的强度和范围，在肿瘤的发生、发展过程中成为诱导肿瘤免疫耐受的主要原因之一。HPV相关肿瘤也可通过上调PD-1/PD-L1免疫检查点促进免疫耐受。对27例HNSCC肿瘤的初步分析表明，较HPV阴性肿瘤，PD-L1在HPV阳性肿瘤中的表达更高24。对214例口咽癌患者研究显示，85.2%的HPV阳性癌症表达肿瘤PD-L1，而HPV阴性癌症仅为57.1%；这项研究还证实，HPV阳性肿瘤比HPV阴性肿瘤更可能具有更高的TIL浸润强度25。此外，当TIL分泌IFN-时，PD-L1表达上调，这提示HPV阳性肿瘤中PD-L1表达的增加，可能加重肿瘤微环境炎症反应。通过TCGA和MSK-IMPACT队列汇总分析结果表明，当预测HNSCC结局时，HPV阳性比免疫检查点抑制剂反应更好，与免疫组织化学检测的PD-L1表达水平无关，且这种效应与HPV阳性HNSCC肿瘤微环境中炎症基因表达程序增加和CD8+T细胞浸润呈正相关26。综上，高危型HPV与宫颈癌、肛门癌、口腔癌等恶性肿瘤发生有关。HPV相关肿瘤可通过下调MHC分子表达、抑制CD4+T细胞功能、诱导机体产生Treg、干扰信号通路等多种机制逃避宿主适应性免疫的识别和清除，导致肿瘤发生。建立有效的细胞免疫对于消除HPV持续性感染十分重要。进一步对HPV相关肿瘤逃避宿主适应性免疫应答的机制探讨，将为后续疫苗设计、抗肿瘤治疗及评估预后提供新思路。参考文献1Reeves E，James E.Antigen processing and immune regulation inthe response to tumoursJ.Immunology，2017，150(1):16-24.2Ashrafi GH，Haghshenas MR，Marchetti B，et al.E5 protein of hu-man papillomavirus type 16 selectively downregulates surface HLAclass IJ.Int J Cancer，2005，113(2):276-283.3Miyauchi S，Sanders PD，Guram K，et al.HPV16 E5 Mediates Re-sistance to PD-L1 Blockade and Can Be Targeted with Rimantadinein Head and Neck CancerJ.Cancer Res，2020，80(4):732-746.4Lin CT，Chang TC，Shaw SW，et al.Maintenance of CD8 effector Tcells by CD4 helper T cells eradicates growing tumors and promoteslong-term tumor immunityJ.Vaccine，2006，24(37-39):6199-6207.5de Jong A，van Poelgeest MI，van der Hulst JM，et al.Human pa-1727江西医药2022年11月 第57卷 第11期Jiangxi Medical Journal，November 2022，Vol 57，No11pillomavirus type 16-positive cervical cancer is associated with im-paired CD4+T-cell immunity against early antigens E2 and E6J.Cancer Res，2004，64(15):5449-5455.6Welters MJP，Ma W，Santegoets S，et al.Intratumoral HPV16-Specific T Cells Constitute a Type I-Oriented Tumor Microenviron-ment to Improve Survival in HPV16-Driven Oropharyngeal CancerJ.Clin Cancer Res，2018，24(3):634-647.7Santegoets SJ，van Ham VJ，Ehsan I，et al.The anatomical locationshapes the immune infiltrate in tumors of same etiology and affectssurvivalJ.Clin Cancer Res，2019，25(1):240252.8Oguejiofor K，Hall J，Slater